鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑臨床綜合評價方法研究Δ

張 蓓,薛青霞,陳嬌嬌,張會苑,慕升君,李惠香,唐冰穎,呂國光,趙 泉

(煙臺毓璜頂醫(yī)院藥學部,山東 煙臺 264000)

糖尿病作為威脅人類健康的三大慢性非傳染性疾病之一,給全球醫(yī)療衛(wèi)生體系和社會帶來了巨大的疾病負擔。2021年國際糖尿病聯盟的官方數據顯示,我國糖尿病患病人數居世界第1位,成為糖尿病負擔突出的國家之一[1]。隨著經濟的發(fā)展和生活方式的改變,糖尿病患病率逐年升高且發(fā)病年齡日趨年輕化,發(fā)展趨勢不容樂觀。目前,口服降糖藥是臨床治療2型糖尿病的主要方式,然而其種類繁多,作用機制不盡相同,在有效性、安全性和經濟性等方面也略有不同[2]。藥品臨床綜合評價是以藥品臨床價值為導向,利用真實世界數據和藥品供應保障各環(huán)節(jié)信息,從多維度開展科學規(guī)范的藥品實際應用綜合分析[3]。開展口服降糖藥臨床綜合評價可為2型糖尿病的治療提供科學合理的依據,加強糖尿病患者基本用藥保障,為醫(yī)療機構藥物目錄遴選和優(yōu)化提供參考。近年來,鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2)抑制劑作為新型口服降糖藥受到高度重視,因其良好的降糖效果及明確的心腎保護作用,上市后迅速被國內外指南推薦為治療2型糖尿病的一線用藥[4-5]。本研究以SGLT-2抑制劑為例,在參考國內外相關指南的基礎上,結合藥物特點,對口服降糖藥臨床綜合評價展開方法學研究,為后續(xù)醫(yī)療機構開展口服降糖藥臨床綜合評價提供借鑒。

1 主題遴選

口服降糖藥臨床綜合評價的主題遴選是以臨床用藥需求為導向,圍繞口服降糖藥臨床需求量大、品種繁多、個體化用藥復雜等問題,通過文獻綜述、專家咨詢和重點藥物調研等方法,收集擬評價主題。對潛在的主題進行詳細論證,確定擬評價的藥品、擬解決的用藥問題和通過評價擬達到的目的,形成備選主題。圍繞“重要性、相關性、可評估性”構建主題遴選原則,對備選主題進行綜合判斷,并根據優(yōu)先性進行排序,最終確定評價主題[6]。

SGLT-2抑制劑作為一類新型口服降糖藥,通過降低腎糖閾、促進尿葡萄糖排泄,發(fā)揮降糖作用,同時能為患者帶來心腎獲益[4]。雖然該類藥物的作用機制類似,但在臨床實踐診療過程中仍存在差異。本研究通過前期調研統計,經過臨床專家咨詢和推薦,最終確定評價主題為“SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的臨床綜合評價”。

2 評價維度與內容

SGLT-2抑制劑臨床綜合評價是基于多維度、多層次證據的綜合評價,其中評價維度是藥品臨床綜合評價的基石[3]。根據《藥品臨床綜合評價管理指南(2021年版 試行)》(以下簡稱《評價指南》)的要求,從有效性、安全性、經濟性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性6個評價維度出發(fā),通過證據整合及分析,形成SGLT-2抑制劑價值判斷的綜合評價依據[3]。對于評價內容及維度,應根據SGLT-2抑制劑的特點進行實際分析,從而確定各維度評價指標。糖尿病是一種病程長、難治愈、通常需要終身服藥的疾病,嚴重困擾患者的生活,加重患者的經濟負擔。因此,在SGLT-2抑制劑臨床綜合評價中,有效性、安全性和經濟性顯得尤為重要。另外,糖尿病患者中老年人占比大,因此,適宜性、可及性的評價也是不可或缺的。

2.1 有效性評價

有效性評價應結合疾病特點和藥品特性選擇評價指標。對于SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的有效性,圍繞藥學特性和臨床療效2個角度展開,收集藥品說明書、隨機對照試驗和真實世界研究等證據,對SGLT-2抑制劑的降糖效果、靶器官保護作用等療效進行評價。通過藥理作用機制、藥動學與藥效學特點比較其藥學特性,以終點結局指標(如全因死亡率、并發(fā)癥死亡率等)評價其臨床療效。難以獲得終點結局指標時,可考慮采用中間替代指標(如糖化血紅蛋白、血糖等)。此外,也可采用生活質量評定量表、糖尿病特異性生活質量量表和糖尿病控制狀況量表等作為有效性評價指標。

2.2 安全性評價

安全性評價包括藥品說明書中的安全性信息和上市后安全性評價。藥品說明書中的安全性評價主要包括不良反應、禁忌證、藥物相互作用、藥物過量、特殊人群和黑框警告等信息。上市后安全性評價主要包括世界衛(wèi)生組織和各國(美國、英國、歐盟、中國)發(fā)布的藥品不良事件報告和安全性信息公告、藥品安全性系統評價、個案報道以及安全性真實世界研究。鑒于糖尿病患者多為老年人群,合并癥多,用藥復雜,因此,本研究重點關注SGLT-2抑制劑在老年患者特殊人群中的安全性信息,如禁忌證和藥物相互作用等。同時,關注該類藥物引起的嚴重不良反應,如酮癥酸中毒、會陰部壞死性筋膜炎和急性胰腺炎等。

2.3 經濟性評價

經濟性評價要結合疾病特點和用藥實際情況,構建契合臨床實踐的模型,基于研究目的,從衛(wèi)生體系角度進行評價。成本數據中僅納入直接醫(yī)療成本,其中藥品價格可通過官方藥品采購平臺(如山東省藥械采購平臺)獲得。根據《中國藥物經濟學評價指南2020》的推薦,優(yōu)先選用成本-效用分析[7]。加之2型糖尿病屬于長期慢性疾病,因此,可采用結果研究中心(centre for outcomes research,CORE)糖尿病模型,通過成本-效用分析對SGLT-2抑制劑的長期經濟性進行比較。

2.4 適宜性評價

適宜性是衡量口服降糖藥臨床使用情況的重要維度之一。用藥適宜性是指藥品在醫(yī)務人員的指導下,能通過適宜的方式,快速、便捷、精確地作用于目標人群[8]。因糖尿病患者需要長期使用抗糖尿病藥,因此,SGLT-2抑制劑的藥品適宜性對于提高糖尿病患者的長期用藥依從性具有重要影響。SGLT-2抑制劑適宜性評價的重點包括藥品技術適宜性和藥品使用適宜性。

2.5 創(chuàng)新性評價

創(chuàng)新性評價是通過分析判斷藥物與參比藥品滿足臨床需求程度、鼓勵國產原研創(chuàng)新等情況,進行藥品的創(chuàng)新性評價[3]。關于SGLT-2抑制劑的創(chuàng)新性評價,基于《評價指南》,結合藥物特點,主要涉及臨床創(chuàng)新性、服務創(chuàng)新性和產業(yè)特殊性3個角度?？芍攸c關注是否填補臨床空白、是否具有新型藥物機制以及制劑等。

2.6 可及性評價

可及性評價是指運用藥物流行病學及藥物經濟學方法對藥品供應能力、患者負擔情況等進行綜合科學評估的過程[8]?！对u價指南》推薦使用可獲得性和可負擔性兩類指標進行可及性評價?？色@得性由醫(yī)療機構藥品可獲得率、藥品短缺情況及政策推薦等指標反映?？韶摀钥捎扇司暧盟幹委熧M用占城鄉(xiāng)居民家庭年可支配收入的比重體現[3]。

3 指標選擇與構建

對于SGLT-2抑制劑臨床綜合評價指標體系的選擇與構建,可以通過文獻調查、頭腦風暴和專家調研等方法初步確定各維度指標。再采用德爾菲專家咨詢法和層次分析法,發(fā)放調查問卷進行2輪專家咨詢,邀請臨床專家、藥學專家、經濟學專家對臨床綜合評價指標體系的核心內容進行篩選和評價。指標的剔除采用界值法,當滿分頻率、重要性評分均值及變異系數3個篩選標準均不符合要求時則剔除[9];指標的重要性賦值采用Likert 5級評分法,最終建立SGLT-2抑制劑的臨床綜合評價指標體系。SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的臨床綜合評價的指標選擇與構建流程見圖1。

圖1 SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的臨床綜合評價指標體系構建流程Fig 1 Construction process of clinical comprehensive evaluation index system for SGLT-2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus

4 評價方法

目前,藥品臨床綜合評價的方法較多,主要包括文獻研究、真實世界研究和藥物經濟學研究等。應用多種評價方法開展多維度、多層次的綜合評價,可以使評價結果更嚴謹、科學。本研究以SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的臨床綜合評價為例,其各維度評價方法及數據來源的選擇見表1。

表1 SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的臨床綜合評價維度、方法與數據來源Tab 1 Clinical comprehensive evaluation dimensions,methods and data sources for SGLT-2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus

4.1 文獻綜述

文獻研究法是根據一定的研究目的或課題,系統調查文獻來獲得資料,采用嚴格的質量標準及原則,全面、正確地了解、掌握所要研究問題的方法。文獻研究法主要通過系統性文獻綜述開展。系統性文獻綜述可以采用系統評價/Meta分析的方法,對于雙臂研究,優(yōu)先考慮直接比較的方式,在原始研究數量不足時,可以參考間接比較的結果來評估兩種干預措施的價值;對于多臂研究,則建議采用網狀Meta分析方法。對于已有多個系統評價/Meta分析的主題,建議通過系統評價再評價或者GRADE質量評價,獲得最佳質量證據。例如,在開展口服降糖藥SGLT-2抑制劑綜合評價時,考慮到目前直接比較兩種藥物的研究較少,可采用間接Meta分析進行比較。

4.2 真實世界研究

《評價指南》中明確指出,藥品臨床綜合評價應充分利用真實世界研究數據。真實世界研究是一種在醫(yī)療機構等真實世界環(huán)境下收集患者數據,通過分析獲得患者所用藥品的療效及不良反應等臨床表現的研究方法[10]。目前,我國真實世界數據主要分為醫(yī)院信息系統數據、死亡登記數據、醫(yī)保數據和藥品安全性主動監(jiān)測數據等[11]。針對不同評價維度,充分考慮數據的可獲得性和適用性,選擇不同來源的真實世界數據,開展相應的真實世界研究。SGLT-2抑制劑的有效性和安全性評價可基于本區(qū)域各級醫(yī)療機構的電子病歷系統開展回顧性研究,條件允許時可考慮開展前瞻性研究,對獲得的真實世界研究數據進行清洗、整合及轉化,確保研究真實、可靠。此外,對于安全性評價,還可調研藥品不良反應中心監(jiān)測平臺(如國家級、省級和市級)、藥品監(jiān)管部門安全性信息公告、藥物警戒快訊以及藥品說明書中的真實世界數據進行統計分析。經濟性評價則需要通過電子病歷系統提取患者治療費用等信息,或者通過開展調查問卷的方式收集相關信息。

4.3 藥物經濟學評價

藥物經濟學評價方法主要包括最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析和成本-效益分析等,研究者應當根據研究中疾病和干預措施的特點、數據的可獲得性,以及評價的目的與要求,來選擇適當的評價方法[7]。當開展研究所需數據獲得不充足或需要模擬更長周期的結果時,應當考慮構建藥物經濟學模型開展口服降糖藥的經濟性評估?，F有證據下,較理想的2型糖尿病治療藥物經濟學評價模型選擇為CORE模型和Cardiff模型[12]。其中,CORE模型應用頻次較多。因此,本研究可采用CORE模型對SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病進行成本-效用分析,模型參數來源于已發(fā)表的文獻數據,當難以獲得文獻數據時,可考慮開展原始研究。

5 綜合價值判斷

SGLT-2抑制劑的綜合價值判斷是基于指標體系構建及權重,通過不同評價方法收集、梳理各維度相關證據,最終采用多準則決策分析、層次分析法或德爾菲法,形成SGLT-2抑制劑臨床綜合評價結果。SGLT-2抑制劑的綜合價值判斷由5名研究者根據預先確定好的評價標準對各維度進行評分,結果取均值;基于各維度的權重計算總得分,以雷達圖直觀呈現藥品在各維度的評分情況。

本研究以口服降糖藥中的SGLT-2抑制劑為例,從主題遴選、評價內容與維度、指標的選擇與構建、評價方法以及藥品綜合價值判斷等方面探討了醫(yī)療機構口服降糖藥臨床綜合評價的方法。SGLT-2抑制劑臨床綜合評價是結合了該類藥物的臨床應用特點,建立的一套科學、客觀、可量化的評價方法,為醫(yī)療機構藥物目錄遴選和臨床醫(yī)師藥物選擇提供參考。今后在開展口服降糖藥臨床綜合評價時,可參考本研究中關于SGLT-2抑制劑的臨床綜合評價方法研究,按照國家相關指南要求,圍繞糖尿病患者臨床用藥實踐及決策需求,對待評藥品進行定性及定量數據整合分析,實現多維度藥品綜合評價。為醫(yī)院決策者提供全面的藥品信息與評價結果,為醫(yī)院合理用藥監(jiān)管、用藥目錄動態(tài)調整等方面提供最新依據,以便做出科學的用藥決策。