中醫(yī)藥治療HIV感染/獲得性免疫缺陷綜合征療效及安全性的系統(tǒng)評價/Meta分析的再評價Δ

謝璋慶,祖浣毓,梁海月,丁 一,楊向宏,陳艷紅,張 穎,姜 楓#

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院科技部,南寧 530011;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)國際循證中醫(yī)藥研究院,北京 100029)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染引起的一種慢性傳染性疾病[1]。近年來,全球HIV感染/AIDS人數(shù)仍在增長,世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計結(jié)果顯示,截至2021年底全球約有3 840萬HIV感染者,防治形勢依然嚴(yán)峻[2]?？共《局委?antiretroviral therapy,ART)已使AIDS成為可以治療的慢性疾病,但存在患者需要終身服藥、耐藥等問題[3-5]。中醫(yī)藥在防治AIDS方面開展了30余年的探索,能有效促進(jìn)免疫功能重建,降低ART的不良反應(yīng)和延緩疾病進(jìn)程[6-7]。隨著循證醫(yī)學(xué)在中醫(yī)藥臨床領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用,許多相關(guān)的系統(tǒng)評價/Meta分析(systematic review/Meta-analysis,SR/MA)結(jié)果表明,中醫(yī)藥治療HIV感染/AIDS療效顯著,但結(jié)論與證據(jù)質(zhì)量尚未統(tǒng)一。本研究采用再評價方法對相關(guān)研究進(jìn)行全面評估,探討其可靠程度,以期為相關(guān)臨床決策提供參考與證據(jù)支持。

1 資料與方法

本研究根據(jù)系統(tǒng)評價再評價首選報告條目[8]進(jìn)行SR/MA的再評價報告。PROSPERO注冊號為：CRD42021260335。

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型,所有與中醫(yī)藥治療HIV感染/AIDS的相關(guān)SR/MA。(2)研究對象,所有確診為HIV感染/AIDS的患者,對患者的性別、年齡、種族、文化程度或病程沒有限制。(3)干預(yù)措施,研究組單獨(dú)使用中醫(yī)藥或聯(lián)合西醫(yī)治療,中醫(yī)藥涵蓋中藥(單味中藥、中藥制劑、復(fù)方湯劑或顆粒劑)、針灸、推拿和拔罐等;對照組為空白、安慰劑、模擬劑、西醫(yī)治療,或西醫(yī)治療聯(lián)合安慰劑、模擬劑;對使用的中醫(yī)藥或西醫(yī)治療類型沒有限制。(4)結(jié)局指標(biāo),有效率、CD細(xì)胞計數(shù)改善、HIV病毒載量、卡諾夫斯凱計分(KPS)和不良反應(yīng)為主要結(jié)局指標(biāo),其余為次要結(jié)局指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)傳統(tǒng)綜述、會議摘要、研究方案、重復(fù)發(fā)表或其他非SR/MA的文獻(xiàn);(2)研究設(shè)計不合理;(3)研究數(shù)據(jù)粗糙無法提取;(4)無法獲取全文;(5)對照組干預(yù)措施包含中醫(yī)藥;(6)研究對象合并其他系統(tǒng)疾病。

1.2 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、the Cochrane Library、PubMed、Web of Science和Embase等數(shù)據(jù)庫發(fā)表的相關(guān)中英文SR/MA,檢索時間限定為建庫至2022年8月。采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索策略,中文檢索詞包括“中醫(yī)藥”“中醫(yī)”“中藥”“中草藥”“草藥”“中成藥”“提取物”“針灸”“針刺”“電針”“針”“艾灸”“灸法”“穴位注射”“經(jīng)絡(luò)”“穴位”“推拿”“刮痧”“拔罐”“火罐”“熏蒸”“熱療”“獲得性免疫缺陷綜合征”“艾滋病”“人類免疫缺陷病毒”“Meta分析”“系統(tǒng)評價”“系統(tǒng)綜述”“薈萃分析”和“循證評價”;英文檢索詞包括“acquired immunodeficiency syndrome”“AIDS”“human immunodeficiency virus”“HIV”“TCM”“traditional Chinese medicine”“Chinese herbal drug”“Chinese herbal medicine”“Chinese medicinal herb”“herb*”“extracts”“Chinese patent medicine”“acupuncture”“needle therapy”“electroacupuncture”“moxibustion”“acupoint injection”“acupoint”“acupuncture point”“meridians”“massage”“scrapping”“Gua-Sha”“cupping”“heat therapy”“fumigation”“meta-analysis”和“systematic review”。并對系統(tǒng)評價注冊平臺和研究方案進(jìn)行檢索補(bǔ)充,以避免遺漏相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者依照納入、排除標(biāo)準(zhǔn),獨(dú)立篩選、交叉檢查文獻(xiàn),并分別提取數(shù)據(jù)。若遇分歧,則在2名研究者討論后解決,必要時咨詢第3名研究者以協(xié)助判斷。提取的內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表的年份、納入的原始研究數(shù)量與類型及干預(yù)措施、樣本量、方法學(xué)質(zhì)量的評價工具、主要的結(jié)論和結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價及證據(jù)質(zhì)量分級

使用“a measurement tool to assess systematic reviews 2”(AMSTAR2)工具,對納入的SR/MA進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價[9]。每個條目根據(jù)具體情況評為“是”或者“否”,部分條目可評為“部分是”。應(yīng)用“grade of recommendation,assessment,development,and evaluation”(GRADE)系統(tǒng),從局限性、間接性、不一致性、不精確性及發(fā)表偏倚方面對納入的SR/MA的每個結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行客觀評估,并將證據(jù)質(zhì)量等級分為“高”“中”“低”或“極低”[10]。方法學(xué)質(zhì)量評價及證據(jù)質(zhì)量分級由2名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對,若遇分歧,則由雙方討論或咨詢第3名研究者以協(xié)助判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果

初步檢索獲得178篇相關(guān)文獻(xiàn),經(jīng)逐層篩選,最終獲得11篇SR/MA,見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Process of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

11篇SR/MA[11-21]均為期刊論文,發(fā)表時間為2014—2021年,基金資助論文7篇[11,13,15-17,20-21];其中1篇[21]為英文文獻(xiàn),10篇[11-20]為中文文獻(xiàn);主要結(jié)論認(rèn)為中醫(yī)藥聯(lián)合ART治療HIV感染/AIDS療效顯著。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 AMSTAR2量表評價結(jié)果

納入的11篇SR/MA中,5篇[11,13,15-16,18]研究的方法學(xué)質(zhì)量為“低”,其余6篇為“極低”。關(guān)鍵條目的符合情況：條目2符合率為0%(0/11);條目4符合率為100%(11/11);條目7符合率為63.6%(7/11);條目9符合率為100%(11/11);條目11符合率為100%(11/11);條目13符合率為100%(11/11);條目15符合率為63.6%(7/11)。所有研究均沒有在the Cochrane Library、PROSPERO或類似機(jī)構(gòu)注冊和發(fā)表計劃書、報告納入研究的資金來源和是否存在潛在的利益沖突,也未描述檢索試驗(yàn)注冊平臺或咨詢專家,僅2篇[17,21]說明納入研究類型的原因,4篇[12,17-18,20]未提供排除文獻(xiàn)清單及理由,4篇[12,14,19,21]未判斷發(fā)表偏倚。納入研究的AMSTAR2量表質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表2 納入研究的AMSTAR2量表質(zhì)量評價結(jié)果Tab 2 Results of AMSATR2 quality assessment in included literature

2.4 GRADE評價結(jié)果

應(yīng)用GRADE系統(tǒng)對11篇文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價分級,共納入38個結(jié)局指標(biāo),其中2個結(jié)局指標(biāo)為中等證據(jù),分別為臨床癥狀改善率、CD4細(xì)胞計數(shù)改善情況,其余36個結(jié)局指標(biāo)均為低級或極低級證據(jù),見表3。

表3 納入研究中38個結(jié)局指標(biāo)的GRADE評價結(jié)果Tab 3 GRADE evaluation results of 38 outcome indicators in included literature

2.5 主要結(jié)局指標(biāo)

2.5.1 有效率：3篇研究[12,18,20]報告分析了有效率的數(shù)據(jù),證據(jù)等級為低級或極低級。結(jié)果均表明,中醫(yī)藥聯(lián)合ART治療HIV感染/AIDS的療效優(yōu)于單純ART或者ART聯(lián)合安慰劑。

2.5.2 CD4細(xì)胞計數(shù)：11篇研究均報告分析了CD4細(xì)胞計數(shù)改善情況,僅1篇[19]為中等證據(jù),其余均為低級和極低級證據(jù)。結(jié)果均顯示,單用中醫(yī)藥或中醫(yī)藥聯(lián)合ART對患者CD4細(xì)胞計數(shù)改善效果優(yōu)于單純ART、安慰劑或ART聯(lián)合安慰劑。1篇研究[15]分別對治療3、6、12個月的CD4細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,中醫(yī)藥聯(lián)合ART治療6、12個月的CD4細(xì)胞計數(shù)改善效果均優(yōu)于單純ART治療,而治療3個月的效果與單純ART治療的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。1篇研究[21]報告,中藥治療患者中CD4計數(shù)增加的患者所占比例高于西醫(yī)常規(guī)治療或安慰劑。

2.5.3 HIV病毒載量：4篇研究[11,17,19,21]報告分析了HIV病毒載量,證據(jù)等級為低級或極低級。結(jié)果均顯示,中醫(yī)藥聯(lián)合ART與對照組方案控制或減少HIV病毒載量的能力相當(dāng),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.5.4 KPS評分：4篇研究[11,13,16-17]報告分析了KPS評分,證據(jù)等級為低級或極低級。除1篇研究[11]結(jié)果顯示兩組間KPS評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)外;其余研究結(jié)果均表明,中醫(yī)藥聯(lián)合ART能有效改善KPS評分,提高患者生活質(zhì)量。

2.5.5 不良反應(yīng)：DENG等[21]的分析結(jié)果顯示,中醫(yī)藥與常規(guī)西醫(yī)治療的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),證據(jù)等級為低級。張揚(yáng)武等[11]分別對肝功能異常和血常規(guī)異常進(jìn)行分析,證據(jù)等級均為低級,結(jié)果顯示,益氣扶正類中藥聯(lián)合ART的肝功能異常發(fā)生率較ART低,而兩組方案血常規(guī)異常發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2項(xiàng)研究[13,16]報告,中醫(yī)藥聯(lián)合ART能改善患者并發(fā)癥,降低不良反應(yīng)發(fā)生率。彭鑫等[19]納入的16項(xiàng)研究中,有8項(xiàng)研究報告了藥品不良反應(yīng)主要為胃脹、惡心和反酸等胃腸道不適,實(shí)驗(yàn)室檢查未發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重不良反應(yīng)。其余研究未提及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.5.6 其他結(jié)局指標(biāo)：Deng等[21]的研究結(jié)果表明,中醫(yī)藥對臨床癥狀改善的效果顯著優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療,證據(jù)等級為中等。張揚(yáng)武等[11]的研究結(jié)果顯示,益氣扶正類中藥聯(lián)合ART在改善臨床癥狀體征積分方面優(yōu)于ART治療,證據(jù)等級為極低級。王健等[14]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),中藥聯(lián)合ART在降低HIV感染/AIDS患者相關(guān)機(jī)會性感染的發(fā)生率方面優(yōu)于ART或ART聯(lián)合安慰劑,證據(jù)等級為極低級。羅龍江等[12]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),益氣扶正類中藥聯(lián)合ART較ART更有效改善中醫(yī)證候積分,但體質(zhì)量改變方面兩者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),證據(jù)等級均為極低級。陶莊等[15]的研究結(jié)果顯示,中醫(yī)藥聯(lián)合ART與單純ART在CD45RO、CD45RA細(xì)胞計數(shù)改善方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),證據(jù)等級均為低級。2項(xiàng)研究[13,16]報告,中醫(yī)藥聯(lián)合ART與單純ART在CD8細(xì)胞計數(shù)改善方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),證據(jù)等級為低級和極低級。

3 討論

本研究共納入11篇中醫(yī)藥治療HIV感染/AIDS的SR/MA,結(jié)果顯示,方法學(xué)質(zhì)量整體偏低。所有研究均遵循PICO原則進(jìn)行構(gòu)建框架,但均未進(jìn)行注冊、發(fā)表計劃書及報告有無潛在利益沖突,不利于研究透明度;也未描述灰色文獻(xiàn)和試驗(yàn)注冊庫的檢索或咨詢專家,可能影響結(jié)果嚴(yán)謹(jǐn)性與精準(zhǔn)性;此外,未報告利益沖突和缺少文獻(xiàn)排除清單及原因,可能影響研究客觀性;缺乏小樣本研究發(fā)表偏倚評估方法,可能影響結(jié)果準(zhǔn)確性。故以上均可能使結(jié)果產(chǎn)生偏倚,但不排除研究設(shè)計和實(shí)際操作過程等符合評價規(guī)范而未進(jìn)行報告以導(dǎo)致評分較低的可能。

GRADE證據(jù)等級評價結(jié)果中,中等質(zhì)量證據(jù)表明,中醫(yī)藥聯(lián)合ART治療HIV感染/AIDS患者的臨床癥狀改善率、CD4細(xì)胞計數(shù)改善情況優(yōu)于單純ART治療;低質(zhì)量證據(jù)表明,與單純ART相比,中醫(yī)藥聯(lián)合ART可以有效改善患者的KPS評分、臨床癥狀體征積分和中醫(yī)證候積分,提高生活質(zhì)量,降低機(jī)會性感染發(fā)生率,且不良反應(yīng)較少、發(fā)生率低。但與單純ART相比,中醫(yī)藥聯(lián)合ART在對HIV病毒載量的控制或降低,以及CD8、CD45RO、CD45RA細(xì)胞計數(shù)和體質(zhì)量改變等方面,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

多數(shù)研究在隨機(jī)過程、盲法方面存在較大偏倚,以及異質(zhì)性大、樣本量小等,降低了結(jié)論可信度。由于使用的中醫(yī)藥類型、療程和劑量存在差異,也可導(dǎo)致異質(zhì)性。部分研究因納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)量較少,產(chǎn)生不精確結(jié)論和發(fā)表偏倚,也影響證據(jù)質(zhì)量。雖然HIV病毒載量的影響為低質(zhì)量證據(jù),但一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,中藥復(fù)方制劑唐草片可延遲洛匹那韋的吸收、推遲達(dá)峰時間、提高生物利用度,以提高抗病毒效果[22]。且中藥提取物同樣具有良好的抗病毒作用,如三棱提取物可有效抑制HIV-1的轉(zhuǎn)錄[6];甘遂的活性成分在激活潛伏的HIV-1并促進(jìn)清除方面有潛在作用[23]。故現(xiàn)有證據(jù)無法說明中醫(yī)藥是否可以穩(wěn)定或減少病毒載量,或因中醫(yī)藥是對患者整體調(diào)節(jié)、改善功能、減輕癥狀,并對ART起減毒增效作用,或多靶點(diǎn)綜合作用[12]。

目前,ART被認(rèn)為是治療HIV感染/AIDS最有效的方法,但較多不良反應(yīng)、需終身用藥及患者羞恥感等因素,導(dǎo)致患者服藥依從性降低,進(jìn)而出現(xiàn)耐藥,嚴(yán)重影響ART的療效[1,4]。中醫(yī)藥因其不良反應(yīng)少并重視個體化而應(yīng)用廣泛,大量研究結(jié)果表明,長期使用中醫(yī)藥聯(lián)合ART治療可增強(qiáng)患者的免疫反應(yīng),促進(jìn)免疫重建,改善預(yù)后,并提高生活質(zhì)量[7]。

建議今后相關(guān)研究預(yù)先準(zhǔn)備研究計劃并在國際平臺注冊或發(fā)表計劃書,或?qū)⑾嚓P(guān)內(nèi)容包括文獻(xiàn)排除清單等作為補(bǔ)充材料提供給讀者,深入分析異質(zhì)性和偏倚來源。盡量控制如隨機(jī)化程序、盲法和隨訪時間等偏倚來源,最大限度減少研究局限性。須嚴(yán)格遵循CONSORT聲明和PRISMA聲明,以提高隨機(jī)對照試驗(yàn)和SR/MA報告質(zhì)量,后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究的局限性：(1)整體證據(jù)質(zhì)量較低,部分證據(jù)尚未明確中醫(yī)藥優(yōu)勢;(2)所有研究均來自我國,可能存在一定偏倚;(3)方法學(xué)與證據(jù)評估的主觀因素?zé)o法完全消除;(4)中醫(yī)藥類型與療程存在差異,難以確認(rèn)特定中醫(yī)藥、療程的療效。

綜上所述,本研究全面收集總結(jié)了中醫(yī)藥治療HIV感染/AIDS的相關(guān)SR/MA,并提供了一定循證醫(yī)學(xué)依據(jù),可為臨床決策與相關(guān)指南的制訂、提高療效提供參考?，F(xiàn)有證據(jù)表明,中醫(yī)藥聯(lián)合ART治療HIV感染/AIDS更有優(yōu)勢,且安全性較高。

(本文無利益沖突)