酒石酸布托啡諾對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室高血壓腦出血患者術(shù)后炎癥因子及尿α1-微球蛋白的影響Δ

胡 龍,賀蛟龍,時(shí)淑娟,李康花

(1.湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,湖南 吉首 416000;2.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖南 吉首 416000)

小骨窗血腫清除術(shù)是治療高血壓腦出血的重要方式之一,具有微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn),在臨床應(yīng)用較為廣泛[1]。但術(shù)后由于手術(shù)創(chuàng)傷引起的急性疼痛,導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)煩躁、躁動(dòng)等情況,延長(zhǎng)了患者在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)的治療時(shí)間[2]。嗎啡注射液是目前臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛的常用藥物,可減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,調(diào)節(jié)傳入沖動(dòng)以對(duì)抗中樞神經(jīng)敏感化,從而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[3]。但研究結(jié)果顯示,患者在大量使用嗎啡時(shí)易發(fā)生惡心嘔吐、呼吸抑制等多種不良反應(yīng),且嗎啡的代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎小球?yàn)V過后排出,會(huì)對(duì)患者的腎臟造成一定負(fù)擔(dān)[4]。因此,仍需要尋找其他鎮(zhèn)痛藥,減輕高血壓腦出血患者術(shù)后疼痛程度,以促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)。作為阿片受體激動(dòng)-拮抗劑,酒石酸布托啡諾在患者體內(nèi)無阿片μ受體激動(dòng)劑時(shí),可表現(xiàn)為劑量依賴性及有“天花板效應(yīng)”的κ受體鎮(zhèn)痛效果;而當(dāng)患者已經(jīng)使用μ受體激動(dòng)劑時(shí),酒石酸布托啡諾則可產(chǎn)生拮抗μ受體的作用,不僅可減輕或消除μ受體激動(dòng)劑導(dǎo)致的惡心嘔吐、呼吸抑制等多種不良反應(yīng),還可進(jìn)一步激動(dòng)κ受體的鎮(zhèn)痛效果[5]。此外,酒石酸布托啡諾不僅鎮(zhèn)痛效果為嗎啡的5～8倍,而且對(duì)δ受體具有較低的親和力,已被研究結(jié)果證實(shí)在剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮絞痛患者中具有較好的鎮(zhèn)痛效果及安全性[6]。高血壓腦出血患者術(shù)后由于腦實(shí)質(zhì)病理改變及手術(shù)創(chuàng)傷,可引起炎癥反應(yīng)加重;而常規(guī)的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥可引起患者腎功能損傷,導(dǎo)致尿α1-微球蛋白(α1-MG)水平升高[7]。鑒于此,本研究主要觀察酒石酸布托啡諾對(duì)ICU高血壓腦出血患者術(shù)后炎癥因子及尿α1-MG水平的影響,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究經(jīng)湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[編號(hào)：倫申(202008016)號(hào)]。選擇2020年8月至2021年7月我院ICU收治的140例高血壓腦出血患者作為研究對(duì)象,患者家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：高血壓腦出血的診斷符合《外科學(xué)》(第9版)[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);經(jīng)頭顱CT或磁共振成像檢查,確診為殼核出血;出血量<50 mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：因其他原因?qū)е碌哪X出血,如腦外傷、動(dòng)脈瘤破裂等;既往有腦出血或腦部手術(shù)史;合并腦疝或腦干出血;合并嚴(yán)重心肺肝腎功能不全、嚴(yán)重急性期軀體疾病等;合并急性感染性疾病;合并自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾病;有長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥使用史;存在脊髓疾病或周圍神經(jīng)疾病。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline information between two groups

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組：患者進(jìn)入ICU蘇醒期間進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛,術(shù)后鎮(zhèn)痛藥選擇嗎啡。將鹽酸嗎啡注射液(規(guī)格：0.5 mL∶5 mg)2 mL,用0.9%氯化鈉注射液稀釋至50 mL,用BYZ-810型注射泵(湖南比揚(yáng)醫(yī)療科技有限公司)以80 μg/(kg·h)的速度靜脈泵入。

1.2.2 觀察組：患者術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間與對(duì)照組相同,藥物選擇酒石酸布托啡諾。將酒石酸布托啡諾注射液(規(guī)格：2 mL∶4 mg)2 mL,用0.9%氯化鈉注射液稀釋至50 mL,用注射泵(型號(hào)及生產(chǎn)企業(yè)同對(duì)照組)以80 μg/(kg·h)的速度靜脈泵入。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)鎮(zhèn)痛效果：術(shù)后6、12、24和48 h,采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)[9]評(píng)價(jià)患者的鎮(zhèn)痛效果,VAS總分為10分,分值越高表示疼痛越嚴(yán)重;克朗巴哈系數(shù)為0.954。(2)炎癥因子：術(shù)前、術(shù)后24 h,采集患者空腹靜脈血5 mL并離心處理,使用HH6003型放射免疫測(cè)定儀測(cè)定腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平,儀器、試劑盒購自北京核海高技術(shù)有限公司;采用膠乳增強(qiáng)免疫透射比濁法測(cè)定血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平,試劑盒購自東軟威特曼生物科技(南京)有限公司。(3)α1-MG：術(shù)前、術(shù)后24 h,留取患者晨起中段尿液標(biāo)本,采用膠乳免疫比濁法測(cè)定尿α1-MG水平,試劑盒購自康多寶醫(yī)療健康產(chǎn)品(湖南)有限公司。(4)統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后VAS評(píng)分

2.1.1 兩組患者各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較：術(shù)后6、48 h,兩組患者VAS評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后12、24 h,觀察組患者的VAS評(píng)分低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較[M(P25,P75),分]Tab 2 comparison of VAS scores between two groups at each time point [M (P25,P75),points]

表3 兩組患者VAS評(píng)分的廣義估計(jì)方程分析Tab 3 Generalized estimation equation analysis of VAS scores of two groups

2.2 炎癥因子水平

術(shù)后24 h,兩組患者的IL-6、TNF-α和hs-CRP水平均顯著高于術(shù)前,但觀察組患者上述炎癥因子水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后炎癥因子水平比較Tab 4 Comparison of inflammatory factor levels between

2.3 尿α1-MG水平比較

術(shù)后24 h,兩組患者的尿α1-MG水平均高于術(shù)前,但觀察組患者尿α1-MG水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者手術(shù)前后尿α1-MG水平比較Tab 5 Comparison of urinary α 1-MG levels between the two groups before and after

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較(11.43%vs.8.57%),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.133,P=0.716),見表6。對(duì)于嚴(yán)重惡心嘔吐的患者,使用格拉司瓊、甲氧氯普胺等藥物治療;對(duì)于呼吸抑制的患者,立即予以吸氧、呋塞米治療,必要時(shí)使用呼吸興奮劑;對(duì)于尿潴留的患者,行膀胱尿液引流。經(jīng)過對(duì)癥處理,患者癥狀均緩解。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 6 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

3 討論

高血壓腦出血術(shù)后鎮(zhèn)痛的意義在于不僅可減輕患者術(shù)后疼痛程度,還可穩(wěn)定患者術(shù)后血壓水平,從而產(chǎn)生腦保護(hù)作用,降低術(shù)后再出血風(fēng)險(xiǎn),改善患者預(yù)后。因此,如何對(duì)高血壓腦出血患者術(shù)后實(shí)施有效的鎮(zhèn)痛措施已成為目前臨床研究的熱點(diǎn)之一。嗎啡在鎮(zhèn)痛時(shí),可激活體內(nèi)的μ受體,抑制腺苷酸環(huán)化酶、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的基因產(chǎn)物活性,激活鉀離子通道,進(jìn)而減輕或抑制機(jī)體的痛覺反應(yīng)以達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[10]。但嗎啡的使用具有較強(qiáng)的成癮性,且在治療期間,患者還可出現(xiàn)瞳孔縮小、低血壓和排尿困難等多種不良反應(yīng)。因此,尋找一種安全性高、鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡的藥物,對(duì)高血壓腦出血患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛至關(guān)重要。

酒石酸布托啡諾與嗎啡同屬于阿片類鎮(zhèn)痛藥,不同于嗎啡的作用機(jī)制,酒石酸布托啡諾主要激動(dòng)κ受體,對(duì)μ受體具有部分拮抗作用,不僅具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果,且發(fā)生藥物依賴的風(fēng)險(xiǎn)較低[11]。因此,本研究將酒石酸布托啡諾應(yīng)用于高血壓腦出血患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛中,結(jié)果顯示,ICU高血壓腦出血患者術(shù)后采用酒石酸布托啡諾鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)痛效果更為顯著。分析其原因,酒石酸布托啡諾進(jìn)入人體后可激動(dòng)κ受體,進(jìn)一步提高了藥物的鎮(zhèn)痛效果,并延長(zhǎng)了鎮(zhèn)痛時(shí)間[12]。IL-6、TNF-α和hs-CRP為臨床常見的炎癥因子,高血壓腦出血患者由于白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及各種血漿蛋白進(jìn)入血管外腦實(shí)質(zhì),可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng),且手術(shù)創(chuàng)傷可進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[13]。而炎癥反應(yīng)的發(fā)生可導(dǎo)致機(jī)體免疫抑制,疼痛敏感化,嚴(yán)重影響高血壓腦出血患者的術(shù)后康復(fù)。本研究還觀察了高血壓腦出血患者術(shù)后炎癥因子的表達(dá)情況,結(jié)果顯示,兩組患者術(shù)后24 h炎癥因子水平雖較術(shù)前升高,但觀察組患者的升高幅度較對(duì)照組小,說明酒石酸布托啡諾用于高血壓腦出血患者術(shù)后鎮(zhèn)痛,可減輕炎癥反應(yīng),防止患者免疫功能下降,進(jìn)而提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。分析其原因,酒石酸布托啡諾的κ受體激動(dòng)作用可減輕腦出血后的腦水腫,減少炎癥因子釋放及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),并抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-6,降低術(shù)后機(jī)體內(nèi)炎癥因子水平[14]。同時(shí),酒石酸布托啡諾也可通過激動(dòng)特異性受體,抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥因子釋放,進(jìn)而減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng),提高鎮(zhèn)痛效果。

α1-MG由肝臟、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,可自由通過腎小球?yàn)V過膜,且?guī)缀跞拷?jīng)腎小管重吸收,但當(dāng)腎小管功能受損后,α1-MG排泄量可顯著升高[15]。因此,尿α1-MG水平可評(píng)估機(jī)體腎功能。嗎啡及其代謝物主要經(jīng)腎臟降解代謝,可直接刺激患者的腎臟,增加腎損傷風(fēng)險(xiǎn);同時(shí),腎近端小管對(duì)藥物毒性的敏感性較強(qiáng),嗎啡及其代謝物由于腎臟逆流倍增機(jī)制,易聚集在腎小管腔內(nèi)并發(fā)生濃縮,進(jìn)而損傷腎小管,導(dǎo)致術(shù)后α1-MG水平升高[16]。本研究通過觀察嗎啡與酒石酸布托啡諾對(duì)高血壓腦出血患者術(shù)后尿α1-MG水平發(fā)現(xiàn),與嗎啡相比,ICU高血壓腦出血患者術(shù)后采用酒石酸布托啡諾鎮(zhèn)痛,其尿α1-MG水平低。究其原因,酒石酸布托啡諾主要在肝臟內(nèi)代謝,且其代謝產(chǎn)物羥基布托啡諾也主要經(jīng)膽汁排出體外,較少經(jīng)腎臟代謝,對(duì)腎功能影響較小,尿液中α1-MG水平較低,用藥安全性高。本研究還觀察了兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況,結(jié)果顯示,兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),可能與納入研究的樣本量較小有關(guān),未來還需要大樣本研究進(jìn)一步觀察、比較兩種藥物的不良反應(yīng)。

綜上所述,酒石酸布托啡諾用于ICU高血壓腦出血患者術(shù)后鎮(zhèn)痛,具有顯著的鎮(zhèn)痛效果,可有效減輕患者術(shù)后炎癥反應(yīng),降低尿α1-MG水平。上述結(jié)果雖然證實(shí)了酒石酸布托啡諾對(duì)高血壓腦出血患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及安全性,但仍存在一定局限性,如未深入分析不同劑量酒石酸布托啡諾的鎮(zhèn)痛效果,或與其他類型鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合用于高血壓腦出血患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的價(jià)值,未來考慮可進(jìn)一步深入分析。