替莫唑胺聯(lián)合來那度胺治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的臨床療效及對(duì)血清GFAP、VTN及YKL-40的影響Δ

何建昌,蘭偉途,吳 瓊

(滄州市人民醫(yī)院神經(jīng)外科,河北 滄州 061000)

腦膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤,臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、顱內(nèi)壓增高,神經(jīng)和認(rèn)知功能障礙也是常見的臨床表現(xiàn)[1]。目前,腦膠質(zhì)瘤最有效的治療方法為手術(shù),其能直接切除病灶以降低顱內(nèi)壓力,明顯改善癥狀,但腫瘤切除程度與術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān),若不能完全切除病灶,術(shù)后容易復(fù)發(fā),嚴(yán)重影響患者的生存時(shí)間[2-3]。因此,針對(duì)復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的藥物治療進(jìn)行相關(guān)研究,為指導(dǎo)臨床用藥及延長患者生存時(shí)間均具有積極意義[2]。替莫唑胺為咪唑四嗪類衍生物,是口服有效的抗腫瘤前藥,其進(jìn)入體內(nèi)后水解成代謝物MTIC而發(fā)揮作用,并通過作用于腫瘤細(xì)胞的DNA而達(dá)到治療目的[4]。但是,單獨(dú)應(yīng)用替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的療效還有待提高[5]。來那度胺為沙利度胺的4-氨基-戊二?；苌?具有抗腫瘤和改善免疫功能的作用[6]。研究結(jié)果表明,替莫唑胺與沙利度胺聯(lián)合應(yīng)用可有效治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘余病灶,且不良反應(yīng)少[7]。但替莫唑胺聯(lián)合來那度胺在復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤中的效果尚不十分清楚。因此,本研究著重探討替莫唑胺聯(lián)合來那度胺對(duì)復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的臨床療效,為臨床治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年2月至2021年2月我院收治的復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南(2015)》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤;病歷資料完整;在患者知情同意下進(jìn)行本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月者;合并其他惡性腫瘤者;合并免疫系統(tǒng)疾病者;對(duì)替莫唑胺或來那度胺不耐受者;嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙者。其中,男性患者49例,女性患者31例;年齡為30～60歲,平均(45.11±12.60)歲;卡諾夫斯凱計(jì)分(KPS)為60～70分,平均(65.08±4.90)分;間變膠質(zhì)瘤34例,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤46例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理編號(hào)：CZRY2018072)。

將80例患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組40例和治療組40例。對(duì)照組患者中,男性26例,女性14例;年齡為30～60歲,平均(45.39±12.81)歲;KPS評(píng)分為60～70分,平均(64.99±4.83)分;間變膠質(zhì)瘤18例,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤22例。治療組患者中,男性23例,女性17例;年齡為30～60歲,平均(44.78±12.05)歲;KPS評(píng)分為60～70分,平均(65.12±4.72)分;間變膠質(zhì)瘤16例,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤24例。兩組患者上述資料相似,具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予替莫唑胺膠囊(規(guī)格：50 mg),空腹口服75 mg/m2,1日1次,連續(xù)服用42 d。治療組患者在口服替莫唑胺膠囊基礎(chǔ)上,空腹口服來那度胺膠囊(規(guī)格：25 mg)25 mg,1日1次,連續(xù)服用21 d,28 d為1個(gè)周期,連用2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 免疫功能指標(biāo)：于治療前后收集患者靜脈血5 mL,離心(3 500 r/min,離心半徑3 cm)10 min后獲得血清,分為2份。1份用于檢測免疫功能指標(biāo),另1份用于檢測血清學(xué)指標(biāo)。采用流式細(xì)胞儀檢測血清CD3+、CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞水平。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、玻連蛋白(VTN)及甲殼質(zhì)酶蛋白40(YKL-40)水平,檢測方法參照人GFAP試劑盒(購自上海聯(lián)邁生物工程有限公司)、人VTN試劑盒(購自上海臻科生物科技有限公司)和人YKL-40試劑盒(購自江西江藍(lán)純生物試劑有限公司)說明書進(jìn)行。

1.3.3 1年生存率：治療后以電話或門診復(fù)查的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪,1個(gè)月1次,截止日期為2022年2月28日,記錄患者1年生存、死亡情況。

1.3.4 不良反應(yīng)：觀察并統(tǒng)計(jì)治療期間患者出現(xiàn)的不良事件,包括骨髓抑制、肝腎功能受損、消化道反應(yīng)、脫發(fā)和貧血。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解(CR)：治療后,病灶消失,并維持4周以上;部分緩解(PR)：治療后,病灶最長徑總和縮小≥30%,并維持4周以上;疾病穩(wěn)定(SD)：治療后,病灶最長徑總和增加<20%或縮小<30%;疾病進(jìn)展(PD)：治療后,病灶最長徑總和增加≥20%[9]?？陀^緩解率(ORR)=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%;疾病控制率(DCR)=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù)+SD病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組患者的ORR為62.50%,較對(duì)照組的35.00%明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.054,P=0.014);治療組患者的DCR為82.50%,較對(duì)照組的57.50%明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.952,P=0.015),見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較Tab 1 Comparison of clinical treatment effect between two groups

2.2 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

治療后,兩組患者CD3+、CD4+水平明顯低于治療前,CD8+水平明顯高于治療前;且治療組患者治療后CD3+、CD4+水平明顯低于對(duì)照組,CD8+水平明顯高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后CD3+、CD4+及CD8+水平比較Tab 2 Comparison of CD3+,CD4+ and CD8+ between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

治療后,兩組患者的血清GFAP、VTN和YKL-40水平較治療前明顯降低,且治療組患者較對(duì)照組更低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后GFAP、VTN及YKL-40水平比較Tab 3 Comparison of GFAP,VTN and YKL-40 between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者1年生存率比較

Kaplan-Meier曲線顯示,治療組患者治療后的1年生存率(72.50%,29/40)明顯高于對(duì)照組(40.00%,16/40),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見圖1。

圖1 兩組患者的1年生存曲線Fig 1 1-year survival curve of two groups

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組、治療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為35.00%(14/40)、27.50%(11/40),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.524,P=0.469),見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab 4 Comparison of incidences of adverse reactions between two groups

3 討論

替莫唑胺口服后吸收快,且可穿透血腦屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用,生物利用度高;其本身并無直接的抗腫瘤活性,可在弱堿性條件下經(jīng)非酶途徑轉(zhuǎn)化為活性代謝物而在抗腫瘤治療中發(fā)揮作用,可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈斷裂并干擾其合成,且與其他藥物無疊加毒性,在腦膠質(zhì)瘤治療中可單獨(dú)使用,也可與化療藥、靶向藥物等其他抗腫瘤藥合用[10-11]。來那度胺為免疫調(diào)節(jié)劑,口服可快速吸收,且在推薦劑量范圍內(nèi)連續(xù)多次服用不會(huì)造成藥物在體內(nèi)蓄積,其抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用較沙利度胺更強(qiáng)[12]。Hanashima等[6]的研究結(jié)果證實(shí),來那度胺有直接的抗腫瘤活性,其在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中有抗腫瘤作用。Robison等[13]報(bào)道,替莫唑胺與來那度胺聯(lián)合應(yīng)用,對(duì)治療復(fù)發(fā)性或難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤有一定效果。本研究采用替莫唑胺聯(lián)合來那度胺治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤,結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥患者的ORR、DCR均較單獨(dú)使用替莫唑胺的患者高,提示在替莫唑胺基礎(chǔ)上口服來那度胺,能有效提高復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的臨床治療效果,具有一定的增效作用。

GFAP是分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),并能維持星形細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)功能的星形膠質(zhì)細(xì)胞,其異常表達(dá)與腦膠質(zhì)瘤惡性程度有一定關(guān)聯(lián)[14-15]。李密等[16]報(bào)道,腦膠質(zhì)瘤患者血清GFAP水平較健康體檢者高,其水平變化與腫瘤病理分級(jí)、療效及患者近遠(yuǎn)期生存情況均明顯相關(guān)[17]。VTN是廣泛存在于細(xì)胞外基質(zhì)和血清中的膜相關(guān)蛋白,具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和遷移的作用,相關(guān)研究結(jié)果顯示血清VTN水平與腦膠質(zhì)瘤直徑、病理分級(jí)有關(guān),且其水平升高可用于評(píng)估腦膠質(zhì)瘤發(fā)生及預(yù)后[18]。YKL-40屬于哺乳動(dòng)物殼質(zhì)酶家族,是由軟骨細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的糖蛋白,其高表達(dá)與多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[19]。朱磊等[20]的Meta分析結(jié)果顯示,YKL-40對(duì)診斷腦膠質(zhì)瘤有一定價(jià)值,且其表達(dá)量與患者總生存期呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者血清GFAP、VTN和YKL-40水平均較治療前低,且治療組患者血清GFAP、VTN和YKL-40水平降低更明顯,提示替莫唑胺和來那度胺聯(lián)合應(yīng)用對(duì)改善復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者的相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)更有利,從而可能對(duì)提高療效及改善預(yù)后有一定作用。

本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者CD3+、CD4+水平較治療前低,CD8+水平較治療前高,且治療組患者變化更明顯,提示替莫唑胺聯(lián)合來那度胺更能提高復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者的免疫功能,可能與來那度胺具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。Kaplan-Meier曲線顯示,采用替莫唑胺聯(lián)合來那度胺治療的患者,其1年生存率高于單獨(dú)使用替莫唑胺的患者,提示聯(lián)合應(yīng)用來那度胺能明顯提高復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者的遠(yuǎn)期生存率。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),替莫唑胺與來那度胺聯(lián)合應(yīng)用并不會(huì)增加治療期間患者的不良反應(yīng),提示聯(lián)合用藥相對(duì)安全。

綜上所述,在替莫唑胺治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用來那度胺,可提高復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者的臨床療效、免疫功能和1年生存率,降低血清GFAP、VTN和YKL-40水平,且臨床應(yīng)用安全有效。