先兆流產(chǎn)宮內(nèi)感染不同風(fēng)險人群應(yīng)用抗菌藥物的有效性研究Δ

趙 路,李軍珂,馬新秀,雷 偉,李琳玉,田懌淼,張 梅

(鄭州市婦幼保健院藥學(xué)部,鄭州 450000)

先兆流產(chǎn)的原因有很多,其中母體感染因素在晚期先兆流產(chǎn)中具有十分重要的地位。研究結(jié)果顯示,對于早產(chǎn)患者尤其是孕周<32周的早產(chǎn)患者,感染、炎癥被認(rèn)為與宮縮關(guān)系密切,約占自發(fā)性早產(chǎn)的25%～40%,占晚期流產(chǎn)的10%～25%[1-2]。而臨床絨毛膜羊膜炎者僅約占宮內(nèi)感染患者的12.5%,其余大部分表現(xiàn)為亞臨床感染,僅憑臨床表現(xiàn)難以識別[3];一旦出現(xiàn)明顯的臨床感染表現(xiàn),導(dǎo)致死胎、早產(chǎn)和新生兒敗血癥等不良結(jié)局的發(fā)生往往不可避免。多項實驗室指標(biāo)、感染高危因素與先兆流產(chǎn)宮內(nèi)感染有一定關(guān)系,但鮮有研究報道如何干預(yù)該類患者。本研究將母體血清降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)(WBC)等實驗室指標(biāo)與宮內(nèi)感染高危因素相結(jié)合,劃分不同感染風(fēng)險人群,探討應(yīng)用抗菌藥物是否可以改善不同感染風(fēng)險的先兆流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局,為先兆流產(chǎn)患者的抗感染治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究通過我院倫理委員會批準(zhǔn)(批件編號：ZZFY-LL-2020021)。根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》(第9版)[4]中先兆流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn),將2020年5月至2021年5月我院收治的年齡20～40歲、胎膜完整的先兆流產(chǎn)患者設(shè)為初篩人群。排除有明確臨床感染指征、生殖器結(jié)構(gòu)異常、全身性疾病、近期有外傷及其他外界因素造成的先兆流產(chǎn)者。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的先兆流產(chǎn)患者146例。

實驗室相關(guān)感染指標(biāo)升高：PCT>0.05 ng/mL;IL-6>7 pg/mL;CRP>10 mg/L;WBC>13×109/L。母體危險因素：本次妊娠生殖道微生物菌群異常、攜帶B族溶血性鏈球菌、產(chǎn)前侵入性診斷操作、減胎術(shù)、受孕前后感染疾病史、受孕前6個月內(nèi)感染疾病史、既往有宮內(nèi)感染或產(chǎn)褥感染史、異位妊娠史、6個月內(nèi)盆腔或腹腔手術(shù)史。根據(jù)實驗室相關(guān)感染指標(biāo)和母體危險因素將患者分為兩類人群,實驗室指標(biāo)升高無宮內(nèi)感染高危因素者為Ⅰ類感染人群,實驗室指標(biāo)升高合并宮內(nèi)感染高危因素者為Ⅱ類感染人群;再根據(jù)是否應(yīng)用抗菌藥物,分為未用藥組和用藥組。其他藥物如保胎藥、止血藥由醫(yī)師根據(jù)患者病情決定是否應(yīng)用,各組之間無差異。各組患者一般資料相似,具有可比性,見表1。

表1 基線資料Tab 1 Baseline information

1.2 方法

實驗室相關(guān)感染指標(biāo)升高時,用藥組患者給予頭孢西丁鈉聯(lián)合紅霉素3～5 d,未用藥組給予觀察,每48～72 h抽取靜脈血復(fù)查IL-6等指標(biāo)水平。

1.3 觀察指標(biāo)

患者的住院時間、分娩孕周、延長孕周時間、母親圍產(chǎn)期感染情況、新生兒存活率及感染率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 Ⅰ類感染人群是否應(yīng)用抗菌藥物的妊娠結(jié)局比較

Ⅰ類感染人群中,用藥組患者的平均住院時間長于未用藥組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);用藥組患者的分娩孕周和延長孕周的時間長于未用藥組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);用藥組母親圍生期感染率、新生兒感染率均略高于未用藥組,新生兒存活率略低于未用藥組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 抗菌藥物對Ⅰ類感染人群(先兆流產(chǎn)患者)妊娠結(jié)局的影響Tab 2 Effect of antibiotics on pregnancy outcome in Class Ⅰ infected patients with threatened abortion

2.2 Ⅱ類感染人群是否應(yīng)用抗菌藥物的妊娠結(jié)局比較

Ⅱ類感染人群中,用藥組患者的平均住院時間長于未用藥組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);用藥組患者的分娩孕周和延長孕周時間短于未用藥組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);用藥組母親圍生期感染率、新生兒存活率以及新生兒感染率均低于未用藥組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 抗菌藥物對Ⅱ類感染人群(先兆流產(chǎn)患者)妊娠結(jié)局的影響Tab 3 Effect of antibiotics on pregnancy outcome in Class Ⅱ infected patients with threatened abortion

3 討論

本研究提出IL-6、PCT等感染相關(guān)指標(biāo)與宮內(nèi)感染高危因素相結(jié)合的方法,識別亞臨床宮內(nèi)感染;以及抗菌藥物應(yīng)用的結(jié)局和新生兒結(jié)局的關(guān)系,為加強(qiáng)孕產(chǎn)婦抗菌藥物臨床應(yīng)用,提供科學(xué)化、規(guī)范化、專業(yè)化和精細(xì)化管理提供參考。

3.1 實驗室指標(biāo)在預(yù)測晚期先兆流產(chǎn)和感染關(guān)系中的作用

目前,許多炎癥相關(guān)感染指標(biāo)均被用于監(jiān)測及預(yù)防晚期先兆流產(chǎn)。有研究結(jié)果顯示,孕婦存在宮內(nèi)感染時,細(xì)菌內(nèi)毒素可刺激胎膜的炎癥細(xì)胞,誘導(dǎo)PCT、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素等多種細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的釋放[5]。健康人血清中PCT水平極低,幾乎檢測不到;在非細(xì)菌感染疾病中,PCT濃度也相對較低;當(dāng)有全身炎癥反應(yīng)或嚴(yán)重細(xì)菌感染時,PCT快速大量合成;宮內(nèi)感染時,PCT最早在血中出現(xiàn),2 h即可檢測到,6 h急劇升高,8～24 h維持高水平,且相對于其他炎癥指標(biāo),宮內(nèi)感染時PCT濃度升高更為明顯(>10 mg/L)[6]。IL-6在組織損傷或感染時合成增加,參與急性期炎癥病理反應(yīng)。研究結(jié)果顯示,IL-6在診斷宮內(nèi)感染時有較好的特異性和敏感性[7]。但單一指標(biāo)對宮內(nèi)感染的監(jiān)測價值有限,臨床上常需要聯(lián)合多項指標(biāo)進(jìn)行綜合評估[8]。程麗歷等[9]分析了PCT、CRP和IL-6輔助診斷未足月胎膜早破合并亞臨床絨毛膜羊膜炎的價值,發(fā)現(xiàn)2項指標(biāo)聯(lián)合優(yōu)于單一指標(biāo),而三者聯(lián)合診斷價值更高。基于此,本研究定義實驗室相關(guān)感染指標(biāo)為：PCT>0.05 ng/mL;IL-6>7 pg/mL;CRP>10 mg/L;WBC>13×109/L;納入的先兆流產(chǎn)患者的感染指標(biāo)至少2項異常。

3.2 高危因素在預(yù)測晚期先兆流產(chǎn)和感染關(guān)系中的作用

婦女在妊娠期間,體內(nèi)雌激素濃度高,陰道微生態(tài)平衡遭到破壞,導(dǎo)致菌群失調(diào)而繼發(fā)下生殖道感染,細(xì)菌等微生物順著宮頸管黏膜上行,感染子宮,導(dǎo)致流產(chǎn)或早產(chǎn)的發(fā)生。因此,結(jié)合時春艷等[10]提出的羊膜腔感染的高危因素,本研究定義本次妊娠生殖道微生物菌群異常[11]、攜帶B族溶血性鏈球菌[12]、產(chǎn)前侵入性診斷操作[13]、減胎術(shù)[14]、受孕前后感染疾病史、受孕前6個月內(nèi)感染疾病史、既往有宮內(nèi)感染或產(chǎn)褥感染史、異位妊娠史及6個月內(nèi)盆腔或腹腔手術(shù)史[15]為患者感染的高危因素。本研究納入的風(fēng)險人群中,較為常見的高危因素為宮頸分泌物支原體培養(yǎng)陽性、B族溶血性鏈球菌培養(yǎng)陽性和孕期行宮頸環(huán)扎手術(shù)。

3.3 抗菌藥物干預(yù)不同感染風(fēng)險的先兆流產(chǎn)患者的有效性

胎膜完整的孕婦無需預(yù)防性使用抗菌藥物,只有胎膜早破或B族鏈球菌感染合并先兆早產(chǎn)時才推薦使用抗菌藥物。先兆流產(chǎn)患者合并實驗室指標(biāo)異常和臨床高危因素時,是否應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防感染存在較大的爭議,不同的診療中心往往有不同的診療觀點,給抗菌藥物的合理應(yīng)用和規(guī)范管理帶來了一定的困擾。

本研究中發(fā)現(xiàn),感染指標(biāo)異常的Ⅰ類感染人群以及感染指標(biāo)異常且合并高危因素的Ⅱ類感染人群應(yīng)用抗菌藥物后,母體和新生兒的結(jié)局均沒有改善,因此認(rèn)為,抗菌藥物對于先兆流產(chǎn)患者的應(yīng)用價值是有限的,無論是否合并單一實驗室指標(biāo)水平升高或者宮內(nèi)感染高危因素,應(yīng)用抗菌藥物都可能對改善妊娠結(jié)局無益。目前,越來越多的證據(jù)表明,導(dǎo)致不良結(jié)局的不一定是早產(chǎn)本身,而是宮內(nèi)炎癥在引發(fā)早產(chǎn)之前損害胎兒[16]。炎癥由多種途徑引起,感染只是其中之一,這種復(fù)雜性使得抗菌藥物在治療潛在的宮內(nèi)感染時無法奏效,導(dǎo)致保胎失敗,最終引起早產(chǎn)。

此前有與本研究觀點一致的研究：Kenyon等[17]通過一項大規(guī)模隨機(jī)對照研究,發(fā)現(xiàn)胎膜完整的先兆流產(chǎn)/早產(chǎn)孕婦應(yīng)用抗菌藥物并沒有很好地改善母兒結(jié)局;陳琳等[18]的研究結(jié)果表明,感染指標(biāo)正常(WBC<12×109/L,NEUT%<82%,CRP<10 mg/L)的先兆流產(chǎn)患者不需要使用抗菌藥物,但其中1項感染指標(biāo)異常時是否需要使用抗菌藥物,該研究未進(jìn)行相關(guān)報道。

Lamont等[19]認(rèn)為,在妊娠22周前,對于患有陰道炎的孕婦,給予對癥治療可以明顯改善妊娠結(jié)局、降低早產(chǎn)率,但該研究對于是否需要聯(lián)合應(yīng)用廣譜抗菌藥物未進(jìn)行相關(guān)報道;OU等[20]研究了抗菌藥物對23例早期先兆流產(chǎn)合并有自然流產(chǎn)史患者的作用,結(jié)果顯示,22例患者足月分娩,結(jié)論是早期使用阿莫西林+紅霉素(輕度腹痛患者)或阿莫西林+克林霉素(重度腹痛患者)對先兆流產(chǎn)患者有較好的臨床結(jié)局,該研究病例數(shù)較少且未設(shè)置對照組,不能排除未用藥組也有良好的妊娠結(jié)局。

綜上所述,抗菌藥物對于先兆流產(chǎn)患者的應(yīng)用價值是有限的,無論是否合并實驗室指標(biāo)水平升高或者宮內(nèi)感染高危因素,應(yīng)用抗菌藥物可能都對改善妊娠結(jié)局無益?？咕幬锸且话选半p刃劍”,無論是預(yù)防還是治療,都應(yīng)該有明確的指征,無指征的用藥往往弊大于利。