高劑量與常規(guī)劑量二甲雙胍輔助治療肥胖型多囊卵巢綜合征的療效比較及對(duì)患者內(nèi)分泌和代謝的影響Δ

鄭 雨,鄧子冬,余麗金

(1.海南現(xiàn)代婦女兒童醫(yī)院藥劑科,海口 571100;2.海南現(xiàn)代婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科,海口 571100)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)作為一種以慢性無(wú)排卵、高雄激素血癥、多囊卵巢形態(tài)、肥胖和胰島素抵抗為特征的常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病,是女性不孕的最常見(jiàn)原因,影響10%～15%的育齡婦女[1-3]。文獻(xiàn)報(bào)道,65%～70%的PCOS患者有胰島素抵抗[1,3];而其中許多患者又伴有肥胖,加重了患者的胰島素抵抗,還會(huì)導(dǎo)致生殖和代謝異常[4-6]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明,減輕體重可以幫助PCOS患者恢復(fù)自發(fā)月經(jīng),降低循環(huán)雄激素水平,改善糖脂代謝,提高妊娠率[7-8]。PCOS患者一般通過(guò)加用藥物干預(yù)以及調(diào)整生活方式來(lái)改善胰島素敏感性,以改善高雄激素血癥,恢復(fù)排卵,提高妊娠率[9]。二甲雙胍為口服雙胍類(lèi)胰島素增敏劑,但肥胖可能會(huì)降低二甲雙胍的效果,因?yàn)槎纂p胍用于PCOS患者的效果與體重指數(shù)(BMI)、二甲雙胍劑量有關(guān)[10]。因此,二甲雙胍的劑量可能是影響肥胖型PCOS患者治療效果的關(guān)鍵因素。本研究旨在比較高劑量與常規(guī)劑量二甲雙胍輔助治療對(duì)肥胖型PCOS患者內(nèi)分泌和代謝特征的影響,為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選擇2019年2—12月我院收治的肥胖型PCOS患者136例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》(2018年版)[11]中診斷標(biāo)準(zhǔn)的PCOS患者;年齡為20～40歲;無(wú)并發(fā)癥發(fā)生,且無(wú)抗糖尿病藥或調(diào)節(jié)血脂藥使用史;肝腎功能正常;BMI>30 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在任何已診斷的內(nèi)分泌疾病者,包括遲發(fā)性21-羥化酶缺乏癥、庫(kù)欣綜合征、糖尿病、甲狀腺疾病和高催乳素血癥等;妊娠期、哺乳期患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組。觀察組68例患者,年齡26～39歲,平均(29.07±2.72)歲。對(duì)照組68例患者,年齡25～38歲,平均(29.57±2.32)歲。兩組患者的基線資料具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均給予鹽酸二甲雙胍片(規(guī)格：0.25 g)治療4個(gè)月。為減少服用二甲雙胍所帶來(lái)的腹部不適、腹瀉等不良反應(yīng),所有患者初始二甲雙胍劑量為目標(biāo)劑量的1/3,7 d后給予目標(biāo)劑量的2/3,14 d后給予目標(biāo)劑量。對(duì)照組患者二甲雙胍的目標(biāo)日劑量為1 500 mg(1日3次,1次500 mg);觀察組患者二甲雙胍的目標(biāo)日劑量為2 500 mg(早晨500 mg,中午和晚間各1 000 mg)[12]。所有患者在研究期間均給予飲食、運(yùn)動(dòng)等生活指導(dǎo)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療4個(gè)月后的腰臀比和BMI。(2)生殖內(nèi)分泌指標(biāo)：月經(jīng)周期的第3—5日的睪酮、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平。(3)血脂、血糖指標(biāo)：在治療前和治療4個(gè)月后,于月經(jīng)周期第3—5日檢測(cè)空腹胰島素、空腹血糖(FINS)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。(4)炎癥反應(yīng)指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)。(5)不良反應(yīng)：記錄患者治療期間惡心、腹瀉和頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后腰臀比、BMI比較

經(jīng)過(guò)4個(gè)月的治療,兩組患者的腰臀比、BMI均有降低,且觀察組患者的腰臀比、BMI明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后腰臀比、BMI比較Tab 1 Comparison of waist-hip ratio and BMI between two groups before and after

2.2 兩組患者治療前后生殖內(nèi)分泌指標(biāo)水平比較

治療后,兩組患者的睪酮、LH水平降低,SHBG、FSH水平升高;且相較于對(duì)照組,觀察組患者的睪酮、LH水平更低,SHBG、FSH水平更高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后生殖內(nèi)分泌指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of reproductive endocrine indicators between two groups before and after

2.3 兩組患者治療前后血脂、血糖指標(biāo)水平比較

治療后,兩組患者的空腹胰島素、FINS、TC、TG和LDL-C水平明顯降低,HDL-C水平明顯升高;且相較于對(duì)照組,觀察組患者的空腹胰島素、FINS、TC、TG和LDL-C水平更低,HDL-C水平更高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血脂、血糖指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of blood lip and blood glucose indicators between two groups before and after

2.4 兩組患者治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平比較

治療后,兩組患者的WBC、CRP水平均明顯降低;且相較于對(duì)照組,觀察組患者的WBC、CRP水平更低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平比較Tab 4 Comparison of inflammatory response between two groups before and after

2.5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間,觀察組患者發(fā)生惡心、頭暈各2例,腹瀉1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為7.35%(5/68);對(duì)照組患者發(fā)生惡心3例,頭暈1例,腹瀉2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為8.82%(6/68)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.099,P>0.05)。

3 討論

PCOS為臨床婦科內(nèi)分泌疾病中的常見(jiàn)病和多發(fā)病,但是其具體發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明,可能與環(huán)境、遺傳、免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌代謝等有關(guān)[13-15]。肥胖為PCOS患者的常見(jiàn)臨床表現(xiàn),肥胖加重了胰島素抵抗以及高雄激素血癥。然而,對(duì)于肥胖型PCOS,并無(wú)特異性治療手段。目前,針對(duì)PCOS的治療主要是通過(guò)降低雄激素水平、改善胰島素抵抗和誘發(fā)排卵等治療措施,以及輔助飲食、運(yùn)動(dòng)和生活干預(yù)等控制體重來(lái)改善癥狀。

二甲雙胍作為臨床上常見(jiàn)的胰島素增敏劑,已被廣泛用于PCOS的治療,其作用機(jī)制為激活棕色脂肪P44/P41絲裂原激活的蛋白激酶,抑制機(jī)體瘦素分泌,降低患者的食欲;同時(shí),激活A(yù)MP活化蛋白激酶,破壞細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集,進(jìn)而抑制脂肪合成[16-17]。二甲雙胍用于PCOS患者,還可以增加胰島素的敏感性;此外,患者的血糖水平不會(huì)因?yàn)槎纂p胍受到影響。盡管已有學(xué)者認(rèn)為二甲雙胍的劑量可能是達(dá)到良好效果的關(guān)鍵因素和治療成功的關(guān)鍵點(diǎn),特別是對(duì)于肥胖型PCOS患者,但對(duì)于二甲雙胍的最佳使用劑量并未達(dá)成共識(shí)。本研究在肥胖型PCOS患者中比較常規(guī)劑量與高劑量二甲雙胍的使用效果,結(jié)果顯示,治療后,兩組患者的腰圍、BMI均降低,且觀察組患者的腰圍、BMI明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。關(guān)于二甲雙胍對(duì)BMI、腰臀比的影響,Harbrone等[10]的研究結(jié)果顯示,二甲雙胍對(duì)BMI、腰臀比的影響呈劑量依賴性,而且二甲雙胍劑量越大,患者體重降低越明顯,PCOS患者使用更高劑量的二甲雙胍可實(shí)現(xiàn)更大的體重減輕。Bruno等[18]比較了1 500 mg/d與2 500 mg/d二甲雙胍在降低BMI、腰圍方面的效果,發(fā)現(xiàn)高劑量二甲雙胍更有效。減輕體重在PCOS的治療中起著關(guān)鍵作用,減重5%～10%可減少高達(dá)30%的中心脂肪,從而提高胰島素敏感性。在生殖內(nèi)分泌情況方面,治療后,觀察組患者的睪酮、LH水平明顯低于對(duì)照組,SHBG、FSH水平明顯高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明高劑量二甲雙胍對(duì)生殖內(nèi)分泌具有更為明顯的改善作用。分析原因,肥胖加重PCOS患者月經(jīng)紊亂、高雄激素水平;而高劑量二甲雙胍提高胰島素敏感性后,在調(diào)節(jié)患者血脂、血糖水平的同時(shí)減輕患者體重,從而改善患者內(nèi)環(huán)境及生殖內(nèi)分泌水平。在血脂、血糖代謝以及炎癥指標(biāo)方面,本研究結(jié)果顯示,常規(guī)劑量與高劑量二甲雙胍均起到了顯著的改善效果。多年來(lái),二甲雙胍一直是治療2型糖尿病的一線藥物,其通過(guò)抑制肝臟中的糖異生和增加外周組織(肌肉和脂肪組織)對(duì)葡萄糖的吸收來(lái)降低血糖水平,通過(guò)降低TC、TG和LDL-C水平,升高HDL-C水平使局部血液供應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)交換增加來(lái)改善血脂。另一方面,脂肪組織在維持機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用,脂肪組織的擴(kuò)張與增強(qiáng)胰島素抵抗以及誘導(dǎo)炎癥有關(guān)[19];并有研究結(jié)果顯示,炎癥指標(biāo)水平與內(nèi)臟脂肪增加呈正相關(guān)[20]。二甲雙胍本身具有降低體重、緩解氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)的作用。然而,炎癥相關(guān)指標(biāo)升高究竟是由于PCOS本身所致,還是由于胰島素抵抗和肥胖所致,目前仍不確定。本研究結(jié)果顯示,二甲雙胍的應(yīng)用對(duì)炎癥表現(xiàn)出顯著的改善效果,且高劑量二甲雙胍效果更優(yōu)。在不良反應(yīng)方面,惡心、嘔吐和腹部不適等輕微不良反應(yīng)可以通過(guò)逐步增加劑量來(lái)限制其發(fā)生,而高劑量二甲雙胍是否會(huì)增加低血糖、代謝性酸中毒等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然令人擔(dān)憂。本研究中,使用高劑量與常規(guī)劑量二甲雙胍患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述,高劑量和常規(guī)劑量二甲雙胍輔助治療肥胖型PCOS,均可改善患者內(nèi)分泌和代謝水平;且高劑量二甲雙胍在降低腰圍、BMI,改善生殖內(nèi)分泌、血脂水平、血糖水平和炎癥反應(yīng)方面顯示出更優(yōu)的效果。