氨咖黃敏膠囊對(duì)精神障礙患者感冒期間氯氮平血藥濃度的影響Δ

夏 爽,曹世顯,李小新#,張慧英,付繼勇,郭 華,朱玉星

(1.駐馬店市精神病醫(yī)院臨床藥學(xué)部,河南 駐馬店 463000;2.駐馬店市精神病醫(yī)院兒童青少年心理科,河南 駐馬店 463000;3.駐馬店市精神病醫(yī)院綜合外科,河南 駐馬店 463000;4.駐馬店市精神病醫(yī)院精神科,河南 駐馬店 463000;5.駐馬店市精神病醫(yī)院護(hù)理部,河南 駐馬店 463000)

西醫(yī)認(rèn)為,感冒主要是病毒感染所致,少數(shù)是細(xì)菌引起,癥狀以鼻塞、流涕、咳嗽、發(fā)熱和頭痛等為主。近年來(lái),有案例報(bào)告感冒會(huì)對(duì)氯氮平的血藥濃度產(chǎn)生影響[1-4]。研究結(jié)果顯示,感染因素與氯氮平血藥濃度升高可能有一定關(guān)聯(lián),但這些文獻(xiàn)只是根據(jù)病例進(jìn)行的個(gè)案分析,沒(méi)有大量樣本支持。杜瑜等[5]對(duì)35例精神障礙住院患者感冒前后的氯氮平血藥濃度進(jìn)行了比較,結(jié)果顯示,感冒會(huì)引發(fā)氯氮平血藥濃度升高,但是沒(méi)有闡述感冒期間是否采取干預(yù)措施以及白細(xì)胞計(jì)算(WBC)是否改變等。感冒一般采用抗病毒、抗菌治療[6]。目前尚無(wú)有效的抗病毒藥物治療,一般以對(duì)癥治療為主。由于我院抗感冒藥品種單一,臨床使用主要以氨咖黃敏膠囊為主。因此,本研究結(jié)合我院實(shí)際情況,對(duì)我院聯(lián)合應(yīng)用氯氮平與氨咖黃敏膠囊的精神障礙患者資料進(jìn)行回顧性分析,初步探討氯氮平血藥濃度升高的影響因素,為臨床合理應(yīng)用氯氮平提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性收集2020年1月至2021年10月于我院進(jìn)行氯氮平穩(wěn)定治療并伴有感冒期間服用氨咖黃敏膠囊的精神障礙住院患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～60歲;(2)精神障礙的診斷符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(CCMD-3)、國(guó)際疾病分類(lèi)第10版(ICD-10)的診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)感冒的診斷符合《普通感冒規(guī)范診治的專(zhuān)家共識(shí)》(2012年)中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);(4)正在服用氯氮平治療且其他聯(lián)合用藥未改變,氯氮平調(diào)整用藥劑量至少4 d后[氯氮平半衰期(t1/2)為12～16 h,血藥濃度經(jīng)4～5個(gè)t1/2可達(dá)穩(wěn)態(tài)]于清晨給藥前采樣測(cè)定氯氮平血藥濃度;(5)基線(xiàn)期、感冒期氯氮平服藥劑量未改變,且有監(jiān)測(cè)氯氮平血藥濃度;(6)感冒患者均服用抗感冒藥氨咖黃敏膠囊。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)聯(lián)合應(yīng)用影響氯氮平代謝的藥物者,如氟伏沙明、紅霉素;(2)無(wú)其他影響氯氮平穩(wěn)態(tài)血藥濃度的重大疾病者,如嚴(yán)重肝腎疾病等;(3)氯氮平血藥濃度測(cè)定值為零的患者;(4)所監(jiān)測(cè)的濃度非穩(wěn)態(tài)谷濃度者。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn),共納入44例住院患者,病程5個(gè)月至34年;平均年齡(34±10)歲(19～52歲);其中男性34例,女性10例。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)提取：通過(guò)LIS系統(tǒng)獲取精神障礙患者的病歷資料,并收集相關(guān)信息。(1)人口學(xué)信息：姓名、性別、年齡和家庭住址;(2)疾病信息：病歷號(hào)、科室、疾病診斷、發(fā)病癥狀和病程;(3)用藥信息：聯(lián)合用藥、藥品名稱(chēng)、藥品生產(chǎn)廠(chǎng)家、服藥劑型和服藥時(shí)間;(4)實(shí)驗(yàn)室檢查：氯氮平血藥濃度、血常規(guī)、生化指標(biāo)、甲狀腺功能和催乳素水平;(5)其他：與氯氮平血藥濃度升高相關(guān)的不良反應(yīng)以及處置方法。

1.2.2 氯氮平血藥濃度的測(cè)定和質(zhì)量控制：采用FLC-2801型全自動(dòng)二維液相色譜儀(湖南德米特儀器有限公司,LC-20A液相色譜部件為日本Shimadzu公司制造)進(jìn)行氯氮平的日常血藥濃度檢測(cè),使用配套檢測(cè)試劑、定標(biāo)液和質(zhì)控品。室內(nèi)質(zhì)控每分析批次隨行有質(zhì)控樣品,質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果偏差均<15%;室間質(zhì)控方面,參加英國(guó)政府化學(xué)家實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展的抗精神病藥物能力驗(yàn)證活動(dòng),成績(jī)合格。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的疾病診斷和用藥情況

44例住院患者中,疾病診斷為精神分裂癥的有40例,雙相情感障礙4例;感冒癥狀以鼻塞、流涕為主,發(fā)熱2例,WBC水平升高16例;所用氯氮平均為口服制劑,日服用劑量為50～350 mg;抗感冒藥為氨咖黃敏膠囊,按藥品說(shuō)明書(shū)使用方法1日3次、1次2粒服用,平均使用時(shí)間為(10±5) d,未聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物。

2.2 基線(xiàn)期與感冒期氯氮平血藥濃度比較

感冒期內(nèi),患者的氯氮平血藥濃度出現(xiàn)了不同程度的升高,其中基線(xiàn)期平均血藥濃度為(444.23±289.24) ng/mL,感冒期平均血藥濃度為(621.43±375.23) ng/mL。根據(jù)氯氮平有效血藥濃度參考值范圍及不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)的氯氮平血藥濃度,將患者的氯氮平血藥濃度分為4個(gè)區(qū)間,感冒前后氯氮平血藥濃度及劑量校正后血藥濃度/劑量比(C/D)的具體分布情況見(jiàn)表1。采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較基線(xiàn)期與感冒期氯氮平血藥濃度的差異,結(jié)果顯示,感冒期氯氮平血藥濃度較基線(xiàn)期顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)圖1。

圖1 感冒前后氯氮平血藥濃度分布Fig 1 Distribution diagram of blood concentration of clozapine before and after cold

表1 感冒前后氯氮平血藥濃度分布情況Tab 1 Distribution of blood concentration of clozapine before and after cold

2.3 WBC變化對(duì)氯氮平血藥濃度的影響

不同的感冒類(lèi)型下,WBC水平或正?；蚪档突蛏?。本研究中,患者未出現(xiàn)WBC水平降低[<正常值下限(4.0×109/L)]的情況?；€(xiàn)期WBC中位值為6.67×109/L,感冒期WBC中位值為8.06×109/L。采用配對(duì)樣本非參數(shù)檢驗(yàn)比較基線(xiàn)期與感冒期WBC水平的差異,結(jié)果顯示,感冒期的WBC水平較基線(xiàn)期顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)圖2。為了考察WBC水平對(duì)氯氮平血藥濃度的影響,以其正常值上限(10.0×109/L)為界限,將感冒前后WBC水平是否升高分為正常組和升高組,對(duì)氯氮平血藥濃度的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。采用χ2檢驗(yàn)比較兩組氯氮平血藥濃度升高的差異,結(jié)果顯示,兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖2 感冒前后WBC水平變化情況Fig 2 Changes of WBC level before and after cold

2.4 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及處置措施

由44例精神障礙患者的病程記錄可見(jiàn),排除患者基線(xiàn)期發(fā)生的不良反應(yīng),有12例患者在感冒期出現(xiàn)了不良反應(yīng),占27.3%。不良反應(yīng)以實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常和心電圖異常為主,其次為神經(jīng)性不良反應(yīng)和自主神經(jīng)性不良反應(yīng)。針對(duì)上述常見(jiàn)的不良反應(yīng),臨床上一般采取對(duì)癥治療的措施。由于催乳素水平略高于上限值,且患者未出現(xiàn)明顯癥狀,故臨床醫(yī)師未給予處置。與氯氮平血藥濃度升高相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表2。

表2 與氯氮平血藥濃度升高相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 2 Adverse drug reactions associated with clozapine level elevation

3 討論

本研究結(jié)果表明,精神障礙患者在感冒期間的氯氮平血藥濃度有所升高。氯氮平血藥濃度存在個(gè)體差異,會(huì)受到如年齡、性別、種族、吸煙狀況、藥物相互作用及藥動(dòng)學(xué)相關(guān)基因多態(tài)性等因素的影響[7-11]。氯氮平血藥濃度的變化與細(xì)胞色素P450酶(CYP)有關(guān)。CYP1A2酶是氯氮平經(jīng)N-去甲基化和N-氧化 2種方式代謝的主要決定因素,該酶活性將直接影響患者體內(nèi)氯氮平的血藥濃度[12-13]。氨咖黃敏膠囊成分為對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來(lái)酸氯苯那敏和人工牛黃,根據(jù)目前的報(bào)道,只有咖啡因能對(duì)氯氮平血藥濃度造成一定影響[14-17]。因?yàn)榭Х纫蚝吐鹊酵瑫r(shí)主要由CYP1A2酶代謝,兩者可能會(huì)產(chǎn)生相互競(jìng)爭(zhēng)抑制而引起氯氮平血藥濃度升高。因此,導(dǎo)致氯氮平血藥濃度升高的原因很可能是因?yàn)榘笨S敏膠囊里含有的咖啡因成分。

本研究通過(guò)比較44例患者感冒前后歷次血常規(guī)檢查結(jié)果,發(fā)現(xiàn)14例患者在感冒期WBC水平最高的同時(shí)氯氮平血藥濃度也到達(dá)了最高值,懷疑WBC水平升高對(duì)氯氮平血藥濃度有影響。因此,對(duì)基線(xiàn)期與感冒期的WBC水平進(jìn)行了比較,并對(duì)WBC水平升高、WBC水平正常是否對(duì)氯氮平血藥濃度升高有影響進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,患者感冒期的WBC水平較基線(xiàn)期顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但是,WBC水平升高組與WBC水平正常組患者的氯氮平血藥濃度比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。于是得出初步結(jié)論,患者感冒期WBC水平升高可能受感染因素的影響,其改變不影響氯氮平血藥濃度。

氯氮平引發(fā)的相關(guān)藥品不良反應(yīng)類(lèi)型眾多,涉及心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng),加之患者在氯氮平藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)上存在個(gè)體差異,導(dǎo)致氯氮平所致不良反應(yīng)發(fā)生率居高不下[18-19]。Clark等[20]對(duì)40例氯氮平血藥濃度升高的患者進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜或譫妄,其次為言語(yǔ)、步態(tài)障礙等其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,癲癇發(fā)作、中性粒細(xì)胞減少和死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)較少見(jiàn)。本研究中,患者發(fā)生精神或神經(jīng)性不良反應(yīng)較少,常見(jiàn)的是實(shí)驗(yàn)室和體格檢查方面的異常,考慮可能與患者基線(xiàn)期氯氮平合用藥物有關(guān)。例如,丙戊酸鈉作為情感穩(wěn)定劑,在使用過(guò)程中有可能掩蓋氯氮平血藥濃度升高引起的癲癇發(fā)作;基線(xiàn)期使用苯海索仍對(duì)干預(yù)期發(fā)生的運(yùn)動(dòng)障礙有效等。

綜上所述,感冒期間使用氨咖黃敏膠囊對(duì)氯氮平血藥濃度升高有影響,感冒過(guò)程中服用氨咖黃敏膠囊后,在沒(méi)有臨床毒性跡象的情況下,可能也會(huì)出現(xiàn)意料之外的氯氮平血藥濃度升高,因此,應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)控氯氮平血藥濃度,同時(shí)根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果以及患者臨床表現(xiàn)調(diào)整氯氮平的給藥劑量和方案,以達(dá)到有效治療濃度或避免相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生,減少其對(duì)患者帶來(lái)的傷害。在本研究的基礎(chǔ)上,課題組未來(lái)還需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量,收集精神障礙患者感冒期間的相關(guān)信息,進(jìn)一步印證或補(bǔ)充本研究的相關(guān)結(jié)論,為臨床合理應(yīng)用氯氮平提供參考依據(jù)。