清燥救肺湯聯(lián)合銀翹三黃膏治療肺腺癌靶向藥物相關(guān)性皮疹的臨床研究Δ

馬小莉,霍志剛,畢俊芳,張 華

(1.石家莊市中醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,石家莊 050051;2.石家莊市中醫(yī)院腫瘤科,石家莊 050051)

肺腺癌是肺癌中的一種,屬于非小細(xì)胞癌,多起源于支氣管黏膜上皮,少數(shù)起源于大支氣管的黏液腺,發(fā)病年齡較小,女性相對(duì)多見[1]。非小細(xì)胞肺癌在所有肺癌中占比最高,高達(dá)85%,多數(shù)患者早期癥狀不明顯,確診時(shí)病情已發(fā)展至晚期,靶向治療是其首選治療方案。表皮生長因子受體抑制劑是表皮生長因子突變非小細(xì)胞肺癌的一線藥物,臨床療效及生存率俱佳(中位生存期可達(dá)24～30個(gè)月),但表皮生長因子受體抑制劑易誘發(fā)皮疹,患者臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢、干燥和疼痛等,發(fā)病率高達(dá)15.5%～89.1%,需及時(shí)給予有效治療措施[2-3]。肺腺癌靶向藥物相關(guān)性皮疹在中醫(yī)學(xué)中屬于“中藥毒”“藥毒”范疇,與患者機(jī)體先天稟賦不足、營衛(wèi)不固、正氣虛弱有關(guān),熱毒邪侵襲,致使陰虛津傷而發(fā)病[4]。銀翹三黃膏為中藥外用膏藥,是石家莊市中醫(yī)院的醫(yī)院制劑(批準(zhǔn)文號(hào)：冀藥制字Z20051126),具有清熱、瀉火解毒、止痛之功;清燥救肺湯為內(nèi)服湯劑,具有清熱瀉火、養(yǎng)陰益肺、生肌斂瘡的功效。本研究旨在觀察清燥救肺湯聯(lián)合銀翹三黃膏對(duì)肺腺癌靶向藥物相關(guān)性皮疹的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2021年2月至2022年2月于我院治療的76例肺腺癌靶向藥物所致相關(guān)性皮疹患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《臨床診療指南·腫瘤分冊(cè)》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷為肺腺癌,并經(jīng)病理學(xué)檢查確診,處于Ⅲ—Ⅳ期;使用表皮生長因子受體抑制劑治療;皮疹的診斷符合《皮膚性病學(xué)》(第7版)[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),為由表皮生長因子受體抑制劑所致皮疹,皮疹分級(jí)為1—3級(jí)[7],中醫(yī)分型參照《中醫(yī)外科學(xué)》[8]中的毒熱傷陰證;年齡40～75歲;預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月;家屬及患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1周內(nèi)給予抗菌藥物、腎上腺皮質(zhì)激素治療者;伴隨臟腑功能不全、凝血功能障礙、其他惡性腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病者;精神障礙者;對(duì)本研究所用藥物過敏者;肺癌靶向藥物使用前已有皮膚病者;非靶向藥物引起的皮疹者;妊娠期、哺乳期婦女;近期給予皮疹相關(guān)藥物治療者;皮損程度>3級(jí)或伴隨嚴(yán)重皮膚毒性反應(yīng)者;依從性差者。

以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。研究組38例患者中,男性13例,女性25例;年齡41～74歲,平均(61.21±3.05)歲;肺癌分期：Ⅲ期13例,Ⅳ期25例;皮疹分級(jí)：1級(jí)12例,2級(jí)17例,3級(jí)9例。對(duì)照組38例患者中,男性14例,女性24例;年齡42～75歲,平均(61.29±3.12)歲;肺癌分期：Ⅲ期14例,Ⅳ期24例;皮疹分級(jí)：1級(jí)11例,2級(jí)17例,3級(jí)10例。兩組患者的一般資料具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意,患者知情并同意。

1.2 方法

對(duì)照組患者每日按時(shí)給予表皮生長因子受體抑制劑治療;同時(shí)于皮疹處使用丁酸氫化可的松乳膏[規(guī)格：0.1%(10 g∶10 mg)],取適量涂于患處,1日2次,連續(xù)治療1個(gè)月。

研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予清燥救肺湯聯(lián)合銀翹三黃膏治療。銀翹三黃膏方藥組成：連翹10 g,黃柏10 g,金銀花15 g,黃芩10 g,冰片10 g,黃連10 g;藥物由我院自制,將藥物均勻涂抹于皮疹處,1日2次。清燥救肺湯方藥組成：桑葉10 g(后下),煅石膏20 g(先煎),阿膠10 g,蜜枇杷10 g,炒杏仁10 g,麥冬(去心)10 g,人參12 g,甘草9 g;藥物由我院中藥制劑室煎制,1日1劑,每劑煎取200 mL,分早、晚2次服用,連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：治療前后,抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑盒購自南京信帆生物技術(shù)有限公司)檢測(cè)腫瘤壞死因子α(TNF-α)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、核因子κB(NF-κB)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、趨化因子10(CXCL10)、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)、細(xì)胞角蛋白 19片段抗原 21-1(CYFRA21-1)和細(xì)胞角蛋白19降解片段-2G2(CK19-2G2)水平。(2)癥狀評(píng)分：治療前后,進(jìn)行皮疹面積、瘙癢評(píng)分。①皮疹面積。皮疹面積在體表面積的50%以上,計(jì)為3分;皮疹面積為體表面積的30%～50%,計(jì)為2分;皮疹面積在體表面積的30%以下,計(jì)為1分;無皮疹,計(jì)為0分。②瘙癢。重度瘙癢,嚴(yán)重影響生活及心理,計(jì)為3分;中度瘙癢,生活及心理受到一定影響,計(jì)為2分;輕度瘙癢,不影響生活及心理,計(jì)為1分;無瘙癢,計(jì)為0分。(3)記錄患者皮疹首次改善時(shí)間,改善標(biāo)準(zhǔn)為皮疹分級(jí)改善1級(jí)及以上。(4)皮膚屏障功能：治療前后,采用Sensor Touch ST007型多功能皮膚測(cè)試儀(北京鼎勝拓達(dá)科技有限公司)檢測(cè)患者角質(zhì)層含水量、皮脂含量。(5)皮疹分級(jí)：皮疹伴或不伴過敏、瘙癢,皮疹面積在體表面積的10%以下,記為1級(jí);皮疹伴或不伴過敏、瘙癢,皮疹面積為體表面積的10%～30%,伴隨一定的心理障礙,影響日常工作和生活,記為2級(jí);皮疹伴或不伴過敏、瘙癢、壓痛,皮疹面積在體表面積的30%以上,自理能力受限,記為3級(jí);皮疹伴或不伴過敏、瘙癢,皮疹覆蓋全身,危及生命,記為4級(jí);皮疹導(dǎo)致死亡,記為5級(jí)[7]。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：患者皮疹消退,皮膚疼痛、瘙癢、皮損等癥狀消失,可留有色素沉著,計(jì)為痊愈;患者皮疹減輕,皮膚疼痛、瘙癢、皮損等癥狀好轉(zhuǎn),計(jì)為有效;未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn),計(jì)為無效?？傆行?(痊愈病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者TNF-α、sICAM-1和IL-1β水平比較

治療前,兩組患者的TNF-α、sICAM-1和IL-1β水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的TNF-α、sICAM-1和IL-1β水平降低,且觀察組患者的TNF-α、sICAM-1和IL-1β水平較對(duì)照組低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者治療前后TNF-α、sICAM-1和IL-1β水平比較Tab 1 Comparison of TNF-α,sICAM-1 and IL-1β levels between two groups before and after treatment

2.2 兩組患者M(jìn)-CSF、CXCL10、NF-κB和TSLP水平比較

治療前,兩組患者的M-CSF、CXCL10、NF-κB和TSLP水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的M-CSF、CXCL10、NF-κB和TSLP水平降低,且觀察組患者的M-CSF、CXCL10、NF-κB和TSLP水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后M-CSF、CXCL10、NF-κB和TSLP水平比較Tab 2 Comparison of M-CSF,CXCL10,NF-κB and TSLP levels between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者CYFRA21-1、CK19-2G2和TGF-α水平比較

治療前,兩組患者的CYFRA21-1、CK19-2G2和TGF-α水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的CYFRA21-1、CK19-2G2和TGF-α水平降低,且觀察組患者的CYFRA21-1、CK19-2G2和TGF-α水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后CYFRA21-1、CK19-2G2和TGF-α水平比較Tab 3 Comparison of CYFRA21-1,CK19-2G2 and TGF-α levels between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者皮疹首次改善時(shí)間、皮疹面積和瘙癢評(píng)分比較

治療前,兩組患者的皮疹面積、瘙癢評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的皮疹面積、瘙癢評(píng)分降低,且觀察組患者的皮疹面積、瘙癢評(píng)分低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組患者皮疹首次改善時(shí)間短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者皮疹首次改善時(shí)間和治療前后皮疹面積、瘙癢評(píng)分比較Tab 4 Comparison of the first improvement time of rash,rash area and pruritus score between two groups before and after treatment

2.5 兩組患者角質(zhì)層含水量、皮脂含量比較

治療前,兩組患者的角質(zhì)層含水量、皮脂含量比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的角質(zhì)層含水量、皮脂含量升高,且觀察組患者的角質(zhì)層含水量、皮脂含量高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后角質(zhì)層含水量、皮脂含量比較Tab 5 Comparison of water content and sebum content in stratum corneum between two groups before and after

2.6 兩組患者皮疹分級(jí)比較

治療前,兩組患者的皮疹分級(jí)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的皮疹分級(jí)改善,且觀察組患者的皮疹分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后皮疹分級(jí)比較[例(%)]Tab 6 Comparison of rash grading between two groups before and after treatment [cases (%)]

2.7 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率(97.37%)高于對(duì)照組(81.58%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表7。

表7 兩組患者臨床療效比較Tab 7 Comparison of clinical efficacy between two groups

3 討論

表皮生長因子受體抑制劑靶向治療是晚期肺腺癌患者的首選治療方案,但易發(fā)生皮疹,誘發(fā)機(jī)制主要是抑制皮膚對(duì)微生物的抵抗、誘發(fā)炎癥,表皮生長因子受體抑制劑相關(guān)皮疹中早期浸潤的炎癥細(xì)胞主要為T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞,表皮生長因子受體抑制劑可中斷和干擾皮膚濾泡細(xì)胞、濾泡角質(zhì)細(xì)胞表皮生長因子信號(hào)傳導(dǎo),誘發(fā)角質(zhì)蛋白異常聚集,阻塞皮膚毛囊[10];表皮生長因子受體抑制劑可阻礙表皮生長因子信號(hào)通路,促進(jìn)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞募集淋巴細(xì)胞,誘使皮脂腺分泌異常,產(chǎn)生趨化因子,破壞皮膚完整屏障結(jié)構(gòu),降低對(duì)微生物的抵御能力,抑制皮膚屏障蛋白及抗菌肽生成,調(diào)節(jié)金黃色葡萄球菌的細(xì)胞毒活性,產(chǎn)生皮膚炎癥,同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞過早成熟分化、生長期停滯、凋亡,促進(jìn)毛囊退行性變、抑制宿主防御,導(dǎo)致皮膚屏障缺陷,誘發(fā)皮疹[11]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,肺腺癌靶向藥物所致相關(guān)性皮疹屬“中藥毒”“藥毒”等范疇,多由患者機(jī)體先天稟賦不足、營衛(wèi)不固、正氣虛弱,加上藥物熱毒侵襲,熱毒傷陰,陰虛血燥,灼傷津液,熱毒壅滯血脈,血脈瘀阻,氣血不榮于外;肺主宣發(fā),外合皮毛,熱度灼傷肺陰,熏蒸于皮毛,誘發(fā)皮疹[12-14]。清燥救肺湯中,煅石膏清熱瀉火、生肌斂瘡,為君藥;麥冬潤肺清心、養(yǎng)陰生津、潤燥,桑葉疏散風(fēng)熱、清肺潤燥,為臣藥;阿膠滋陰潤燥、補(bǔ)血,蜜枇杷清肺止咳、降逆止嘔,炒杏仁潤肺、降氣平喘、止咳化痰,人參補(bǔ)氣強(qiáng)身、生津安神、補(bǔ)脾益肺,為佐藥;甘草補(bǔ)益肺氣、健脾益胃、鎮(zhèn)咳平喘、脾氣復(fù)脈、調(diào)和諸藥,為使藥;諸藥合用,共達(dá)清熱瀉火、養(yǎng)陰益肺、生肌斂瘡之功。銀翹三黃膏由黃柏、金銀花、黃芩、黃連、連翹和冰片組成,具有清熱、瀉火解毒、止痛之功。研究結(jié)果表明,人參中人參皂苷Rg3具有較好的抗腫瘤作用,可抑制腫瘤細(xì)胞增殖,防止腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移,對(duì)肺腺癌最敏感;其還可提升機(jī)體免疫功能、抑制細(xì)菌生長,抵抗機(jī)體炎癥,進(jìn)而改善患者病情[15-16]。

肺腺癌靶向藥物相關(guān)性皮疹患者多伴隨炎癥損傷,IL-1β為重要的炎癥反應(yīng)啟動(dòng)因子;TNF-α不僅可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生炎癥,還可促進(jìn)腫瘤生長;sICAM-1與機(jī)體炎癥狀態(tài)呈正相關(guān)[17-18]。本研究中,觀察組患者治療后的TNF-α、sICAM-1和IL-1β水平較對(duì)照組低,說明清燥救肺湯聯(lián)合銀翹三黃膏治療肺腺癌靶向藥物相關(guān)性皮疹患者,可抑制其機(jī)體炎癥。表皮生長因子受體抑制劑相關(guān)皮疹的發(fā)生與表皮生長因子受體(EGFR)信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān),EGFR通路異常會(huì)產(chǎn)生M-CSF、CXCL10和NF-κB,NF-κB是一種蛋白質(zhì)的總稱,參與細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng);CXCL10可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等參與免疫應(yīng)答,誘導(dǎo)炎癥產(chǎn)生;M-CSF主要由巨噬細(xì)胞、纖維細(xì)胞等分泌,可參與免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)[19-20]。TSLP由非造血細(xì)胞產(chǎn)生,可刺激感覺神經(jīng),引起瘙癢[21-22]。本研究中,觀察組患者治療后的M-CSF、CXCL10、NF-κB和TSLP水平低于對(duì)照組,說明清燥救肺湯聯(lián)合銀翹三黃膏治療肺腺癌靶向藥物相關(guān)性皮疹患者,可改善EGFR信號(hào)傳導(dǎo),降低TSLP水平。CYFRA21-1、CK19-2G2為腫瘤標(biāo)志物[23-24];TGF-α為肺腺癌病情指標(biāo)[25]。本研究中,觀察組患者治療后的CYFRA21-1、CK19-2G2和TGF-α水平低于對(duì)照組,說明清燥救肺湯聯(lián)合銀翹三黃膏治療肺腺癌靶向藥物相關(guān)性皮疹患者,可降低腫瘤標(biāo)志物水平。此外,觀察組患者治療后的皮疹面積、瘙癢評(píng)分低于對(duì)照組,皮疹首次改善時(shí)間短于對(duì)照組,角質(zhì)層含水量、皮脂含量高于對(duì)照組,皮疹分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組,總有效率較對(duì)照組高。

綜上所述,清燥救肺湯聯(lián)合銀翹三黃膏治療肺腺癌靶向藥物相關(guān)性皮疹患者,可抑制機(jī)體炎癥,改善EGFR信號(hào)傳導(dǎo),降低TSLP、腫瘤標(biāo)志物水平,縮短皮疹首次改善時(shí)間,改善臨床癥狀,提升皮膚屏障功能,改善皮疹分級(jí),提高臨床療效。