艾拉莫德聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效及對(duì)患者軟骨代謝的影響Δ

張鈺景,陳利鋒,陳建華

(1.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,武漢 430006;2.中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,武漢 430070)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種以關(guān)節(jié)疼痛和功能喪失為特征的慢性、退行性關(guān)節(jié)疾病,影響著全世界數(shù)億人的健康[1]。作為最常見的致殘疾病,OA可對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本及衛(wèi)生保健系統(tǒng)造成明顯的影響[2]。OA的臨床主要病變特點(diǎn)為膝滑膜關(guān)節(jié)軟骨損傷后的鈣質(zhì)丟失、軟骨膜下軟骨層的異常增厚、骨贅的異常形成。目前,該病的治療藥物如對(duì)乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥,并不能減緩關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的病變進(jìn)展,且無法明顯改善患者的疼痛癥狀[3-4]?？紤]到OA的高患病率和次優(yōu)的藥物治療選擇,迫切需要更安全和更有效的藥物來治療OA。本研究探討了艾拉莫德聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖治療OA患者的臨床療效,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

將2021年1月至2022年3月于中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診就診的167例OA患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合于《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[5]中OA的診斷標(biāo)準(zhǔn);近2周以來未服用可能影響膝關(guān)節(jié)的藥物,如非甾體、免疫抑制劑等;意識(shí)清晰,能夠獨(dú)立決策并提供書面知情同意;隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他疾病累及膝關(guān)節(jié)者,如痛風(fēng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和急性創(chuàng)傷等;(2)既往有硫酸氨基葡萄糖、艾拉莫德過敏史者;(3)有植入的人工關(guān)節(jié)者;(4)嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能不全者;(5)治療期間明確有其他原因引起腹瀉、腹痛的患者;(6)妊娠期、哺乳期或試圖懷孕的患者;(7)在篩查測(cè)試后12周內(nèi)接受過驗(yàn)血或獻(xiàn)血,采血>200 mL;(8)在前1個(gè)月內(nèi)參加了要求或限制藥物或特定食物攝入的研究,或涉及使用化妝品或皮膚制劑,或?qū)⒃谘芯科陂g參加其他研究或接受醫(yī)療干預(yù)者;(9)因其他原因被專業(yè)臨床醫(yī)師判定為不適合進(jìn)行研究者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為聯(lián)合組(85例)和對(duì)照組(82例),兩組患者的一般資料具有可比性,見表1。本研究已經(jīng)過倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2021-074-02)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

對(duì)照組患者口服硫酸氨基葡萄糖顆粒[規(guī)格：硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽0.314 g(相當(dāng)于硫酸氨基葡萄糖0.250 g)],1次250 mg,1日3次,2周為1個(gè)周期,共4個(gè)周期。聯(lián)合組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用艾拉莫德片(規(guī)格：25 mg),口服,1次25 mg,1日2次,2周為1個(gè)周期,共4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 西安大略和麥馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)：治療前及治療8周后,對(duì)患者膝關(guān)節(jié)的疼痛(主要結(jié)果)、僵硬和身體功能(次要結(jié)果)使用經(jīng)過驗(yàn)證的WOMAC進(jìn)行評(píng)估。WOMAC問卷以紙質(zhì)形式自行填寫,包括24個(gè)項(xiàng)目,每個(gè)項(xiàng)目的數(shù)值范圍從0(無疼痛)到10(極度疼痛)[6]。

1.3.2 視覺模擬評(píng)分(VAS)：治療前及治療8周后,在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下通過VAS對(duì)患者膝關(guān)節(jié)的疼痛程度進(jìn)行評(píng)估[7]。

1.3.3 血清學(xué)指標(biāo)：檢測(cè)兩組患者治療前及治療8周后血清樣本中主要炎癥指標(biāo)水平,包括紅細(xì)胞沉降率(ESR)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)6及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)13,以評(píng)估治療效果,并推斷可能的作用機(jī)制。

1.3.4 治療期間安全性：記錄不良反應(yīng)發(fā)生率,時(shí)間范圍為從開始服藥至最后的安全訪問。對(duì)患者每周進(jìn)行電話調(diào)查,以一種非引導(dǎo)的方式詢問患者任何不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于每種不良反應(yīng),均記錄其描述、發(fā)病日期、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和結(jié)果,以及臨床藥師對(duì)不良反應(yīng)嚴(yán)重性和因果關(guān)系的意見。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

按照OA癥狀分級(jí)量化表(表2)的癥狀進(jìn)行評(píng)分[8],根據(jù)治療前后癥候積分的減少率評(píng)估,最后計(jì)算出各組的總有效率。臨床控制：癥狀積分減少率≥95%;顯效：70%≤癥狀積分減少率<95%;有效：30%≤癥狀積分減少率<70;無效：癥狀積分減少率<30%?？傆行?(臨床控制病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)。

表2 OA癥狀分級(jí)量化表Tab 2 Symptom grading scale for osteoarthritis

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床治療效果

治療后,聯(lián)合組患者的總有效率為92.94%(79/85),明顯高于對(duì)照組的79.27%(65/82),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者臨床治療效果比較Tab 3 Comparison of clinical therapeutic effects between two groups

2.2 WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分

治療后,兩組患者平均WOMAC及VAS評(píng)分大幅度降低;與對(duì)照組相比,聯(lián)合組患者上述評(píng)分降低更為明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分比較分)Tab 4 Comparison of WOMAC and VAS scores between the two groups before and after treatment

2.3 相關(guān)炎癥因子

治療后,兩組患者的ESR、TNF-α、IL-6和MMP-13水平均明顯低于治療前(P<0.05);且聯(lián)合組患者的ESR、TNF-α、IL-6和MMP-13水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表5。

表5 兩組患者治療前后ESR、TNF-α、IL-6和MMP-13比較Tab 5 Comparison of ESR,TNF-α,IL-6 and MMP-13 between two groups before and after treatment

2.4 藥物安全性

治療過程中,通過每周電話隨訪的形式,由臨床專科醫(yī)師判定,兩組患者均未發(fā)生與藥物相關(guān)的不良反應(yīng),藥物較安全。

3 討論

OA作為常見的中老年人慢性病,目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制仍不完全明確。近年來,OA的關(guān)節(jié)損傷被認(rèn)為是多種途徑共同導(dǎo)致的結(jié)果,其中一條重要的途徑是通過炎癥因子來介導(dǎo)OA關(guān)節(jié)損傷的發(fā)展[9]。研究結(jié)果顯示,與正常人相比,OA患者血清促炎細(xì)胞因子水平升高,包括IL-1、TNF-α和IL-6,促進(jìn)了OA軟骨丟失的進(jìn)展[10]。而上述炎癥因子可以合成導(dǎo)致軟骨降解的物質(zhì),如MMP、環(huán)氧合酶-2(COX-2)和一氧化氮合酶,從而對(duì)軟骨造成持續(xù)損傷[11]。臨床上,OA患者長期使用非甾體抗炎藥具有一定的不良反應(yīng),有必要探尋一種新的能夠安全有效地減輕OA患者疼痛和炎癥并改善關(guān)節(jié)功能的替代療法[12]。

艾拉莫德是我國自主研發(fā)的小分子靶向藥物,具有抗炎、抗風(fēng)濕、免疫調(diào)節(jié)和抑制關(guān)節(jié)破壞等作用。艾拉莫德最初被報(bào)道為COX-2的選擇性抑制劑,可抑制核因子κB(NF-κB)和多種炎癥細(xì)胞因子的活性。例如,Hou等[13]的研究結(jié)果證明,艾拉莫德通過抑制Nod樣受體蛋白3炎癥體和NF-κB途徑來減輕重癥急性胰腺炎。在臨床研究中,彭?xiàng)钴缱拥萚14]的研究結(jié)果表明,一定劑量的艾拉莫德可以抑制IL-1β誘導(dǎo)的β-catenin和MMP-13的表達(dá),提示艾拉莫德可以調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞基質(zhì)代謝,促進(jìn)其合成,抑制其分解,從而發(fā)揮保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用。此外,曾惠瓊等[15]提出,艾拉莫德能顯著改善OA患者疼痛程度,抑制炎癥因子表達(dá)。前期對(duì)艾拉莫德的各類研究結(jié)果表明,艾拉莫德可以防止骨質(zhì)破壞、抑制炎癥因子表達(dá),具有保護(hù)軟骨及改善軟骨異常代謝的作用。ESR是臨床上反映病情變化以及疾病活動(dòng)性的一個(gè)重要指標(biāo),機(jī)體發(fā)生感染、炎癥或創(chuàng)傷時(shí)通過影響血漿蛋白,ESR可出現(xiàn)升高[16]。MMP-13是人體的一種蛋白酶,在機(jī)體的正常生理過程以及疾病過程中調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的分解,可以導(dǎo)致軟骨降解,加快軟骨骨質(zhì)增生,因此,MMP-13在OA的臨床診療中具有重要意義[17]。IL-6在OA的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,并且IL-6可通過促進(jìn)軟骨吸收,促進(jìn)MMP表達(dá),兩者之間相互影響、相互作用,會(huì)加重患者的病情[18]。TNF-α通過與軟骨、滑膜細(xì)胞表面的TNF-α受體結(jié)合,誘導(dǎo)COX-2的產(chǎn)生,通過滑膜細(xì)胞誘導(dǎo)前列腺素E2分泌刺激軟骨及成骨細(xì)胞發(fā)生過氧化反應(yīng),引起軟骨和骨損傷和破壞[19]。

本研究結(jié)果顯示,經(jīng)過治療,聯(lián)合組患者的總體療效比對(duì)照組高,WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分比對(duì)照組低,提示在使用硫酸氨基葡萄糖治療OA的基礎(chǔ)上加用艾拉莫德可有效提高臨床療效,有效控制病情發(fā)展,顯著減輕膝關(guān)節(jié)疼痛,改善膝關(guān)節(jié)功能和活動(dòng)度。治療后,兩組患者的ESR、TNFα、IL-6和MMP-13含量降低,且聯(lián)合組患者明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明艾拉莫德能夠進(jìn)一步降低OA患者的炎癥損傷,調(diào)節(jié)軟骨代謝,減緩患者的病情進(jìn)展,改善患者疼痛癥狀。在研究期間,兩組患者未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng),表明艾拉莫德與硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合治療OA的安全性較好。

綜上所述,艾拉莫德聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖用于OA患者,具有減輕疼痛、緩解炎癥和保護(hù)軟骨的作用,可將其作為治療OA的一種選擇。