基于潛在藥物相互作用的心血管疾病患者住院時(shí)間延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建Δ

席田蘭,幸曉瓊,楊佳丹,王紅梅#

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,重慶 400000;2.西昌市人民醫(yī)院藥學(xué)部,四川 西昌 615000)

心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)為常見的慢性疾病,是目前全球最主要的死亡原因[1]。與其他疾病患者相比,CVD患者更易發(fā)生潛在藥物相互作用(potential drug-drug interactions,pDDIs),發(fā)生率高達(dá)90%[2-3]?？赡芘c患者年齡較大、同時(shí)服用多種藥物、心血管系統(tǒng)用藥特性以及疾病對(duì)藥物代謝的影響等相關(guān)[4]。CVD治療用藥時(shí)間長(zhǎng),據(jù)報(bào)道,CVD患者平均住院時(shí)間>10 d[5]。過(guò)長(zhǎng)的住院時(shí)間提示治療效率不佳,患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)增加,醫(yī)療資源被過(guò)度占用。然而,目前CVD患者pDDIs與住院時(shí)間的關(guān)聯(lián)性鮮有報(bào)道,不利于臨床采取針對(duì)性措施。為此,本研究擬探討包括pDDIs在內(nèi)的CVD患者住院時(shí)間延長(zhǎng)的相關(guān)危險(xiǎn)因素,并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型。為臨床采取有效措施提高住院治療效率、縮短住院時(shí)間和促進(jìn)醫(yī)療資源合理利用等提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集2019年10月至2021年10月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的CVD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲的CVD患者;住院時(shí)間≥24 h;使用藥品>1種。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院期間死亡者;參加臨床研究或接受藥學(xué)監(jiān)護(hù)者;研究期間多次入院(≥2次)者,只保留第1次入院的數(shù)據(jù)。

1.2 方法

從醫(yī)院信息系統(tǒng)中提取患者信息,包括年齡、性別、身高、體重、體重指數(shù)(BMI)、婚姻狀況、保險(xiǎn)狀況、入院來(lái)源、飲酒史、吸煙史、藥物過(guò)敏史、合并癥、6個(gè)月內(nèi)住院次數(shù)、用藥總數(shù)和住院時(shí)間。同時(shí)收集實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、糖化血紅蛋白、血清肌酐、白蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶,并通過(guò)查爾森合并癥指數(shù)(CCI)評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度。使用丁香園用藥助手(10.0)篩選pDDIs,將pDDIs分為禁忌、嚴(yán)重、中度和輕度4個(gè)等級(jí)。將住院當(dāng)日至出院前1 d定義為住院時(shí)間,出院當(dāng)日不計(jì)入。以全部患者住院時(shí)間中位數(shù)為分界點(diǎn),若住院時(shí)間>中位數(shù),則被定義為住院時(shí)間延長(zhǎng),否則為未延長(zhǎng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和模型構(gòu)建

2 結(jié)果

2.1 患者特征

共納入599例患者,中位住院時(shí)間為10 d;其中,一般住院時(shí)間組(≤10 d)患者340例(占56.76%),住院時(shí)間延長(zhǎng)組(>10 d)患者259例(占43.24%)。兩組患者年齡、6個(gè)月內(nèi)住院次數(shù)、用藥總數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、是否合并心力衰竭及肝功能是否異常的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者性別、血紅蛋白計(jì)數(shù)、是否有冠心病、是否有心絞痛及是否有高血壓的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 CVD患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及相關(guān)特征Tab 1 Demographic and related characteristics of CVD patients

2.2 pDDIs發(fā)生情況

CVD患者中pDDIs較常見。本研究納入的599例CVD患者合計(jì)存在pDDIs 1 775次,其中94.5%的患者(566例)存在至少1種pDDIs,且72.3%的患者(433例)存在至少1種嚴(yán)重pDDIs,27.5%的患者(165例)存在至少1種禁忌pDDIs。本研究中,10種最常見的pDDIs見表2,排序居前3位的依次為螺內(nèi)酯+氯化鉀(占9.18%)、氯吡格雷+雷貝拉唑(占7.55%)和阿司匹林+氯吡格雷(占5.07%)。

表2 排序居前10位的嚴(yán)重和禁忌pDDIsTab 2 Top 10 severe and contraindicated pDDIs

2.3 住院時(shí)間延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示,CVD患者住院時(shí)間是否延長(zhǎng)與患者年齡、BMI、6個(gè)月內(nèi)住院次數(shù)、CCI評(píng)分、白蛋白水平、肌酐清除率、用藥總數(shù)、心力衰竭、肝功能異常、肺部疾病以及pDDIs相關(guān)。多因素回歸分析結(jié)果表明,存在禁忌pDDIs、用藥總數(shù)和BMI是患者住院時(shí)間延長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見圖1。

2.4 列線圖的構(gòu)建及驗(yàn)證

基于禁忌pDDIs、BMI和用藥總數(shù)構(gòu)建CVD患者住院時(shí)間延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型,見圖2。該列線圖模型校準(zhǔn)曲線趨近于理想曲線,表明該列線圖模型具有良好的一致性,見圖3。ROC曲線見圖4。列線圖預(yù)測(cè)CVD患者住院時(shí)間延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC曲線AUC為0.821(95%CI=0.787～0.850),提示該列線圖模型具有良好的區(qū)分度。

圖2 列線圖Fig 2 Nomogram

圖3 標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig 3 Standard curve

圖4 ROC曲線Fig 4 ROC curve

3 討論

pDDIs在CVD患者中較為常見,本研究通過(guò)單因素Logistics分析,發(fā)現(xiàn)CVD患者住院時(shí)間延長(zhǎng)與pDDIs相關(guān),與Moura等[6]的研究結(jié)果一致。然而,多因素Logistics分析結(jié)果顯示,在藥物相互作用中,僅禁忌pDDIs與住院時(shí)間延長(zhǎng)顯著相關(guān),可能是由于禁忌pDDIs往往表現(xiàn)為嚴(yán)重的藥物危害,如螺內(nèi)酯與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用易導(dǎo)致高鉀血癥,可能危及患者生命[7-8]。除pDDIs外,多因素Logistics分析結(jié)果還發(fā)現(xiàn)BMI也是住院時(shí)間延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素,但該結(jié)果與之前的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不完全一致[9-11]?？赡苁怯捎谘芯咳巳禾卣骱蜆颖玖看嬖诓町?。有研究結(jié)果認(rèn)為,BMI過(guò)低的患者可能存在營(yíng)養(yǎng)不足風(fēng)險(xiǎn),機(jī)體各方面機(jī)能或免疫功能均較差,從而影響患者臨床結(jié)局,導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)[12]。BMI過(guò)高的患者,其代謝綜合征、2型糖尿病和高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[13-15],該類患者更有可能發(fā)展為靶器官損傷和CVD,從而導(dǎo)致住院治療時(shí)間延長(zhǎng)[16]。但BMI較低或較高是否延長(zhǎng)患者住院時(shí)間,仍有待大樣本、高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。此外,用藥總數(shù)也是住院時(shí)間延長(zhǎng)的重要危險(xiǎn)因素,較多研究結(jié)果表明,住院時(shí)間延長(zhǎng)與用藥數(shù)量存在相關(guān)性[9,17-19]?？赡苁且?yàn)橛盟幙倲?shù)在一定程度上反映了患者疾病的嚴(yán)重程度和復(fù)雜性[19]。

除上述因素外,單因素分析中,肌酐清除率、年齡、白蛋白水平和肝功能異常也與住院時(shí)間延長(zhǎng)顯著相關(guān)。雖然上述因素在多因素分析中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但臨床實(shí)踐中仍需警惕,因?yàn)槠湟泊嬖谝鹚幬锵嚓P(guān)危害的風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。例如,肌酐清除率較低的老年患者使用治療窗口狹窄的藥物,如地高辛,可能導(dǎo)致藥物蓄積,進(jìn)而導(dǎo)致藥物中毒。

本研究基于多因素Logistics分析的結(jié)果,建立了列線圖來(lái)幫助識(shí)別住院時(shí)間延長(zhǎng)的高風(fēng)險(xiǎn)患者,ROC曲線和校準(zhǔn)曲線提示該模型具有良好的預(yù)測(cè)性能。該模型中僅包含3個(gè)變量,可在臨床實(shí)踐中便捷使用。

本研究也存在局限性：(1)本研究為回顧性研究,未收集到患者或其家庭收入水平相關(guān)信息,因此,該因素是否影響住院時(shí)間尚不清楚。(2)本研究使用丁香園用藥助手來(lái)篩選pDDIs,國(guó)內(nèi)已有較多研究使用該軟件進(jìn)行pDDIs的篩選[22-24]。而國(guó)外較多研究采取其他軟件如Medscape、Micromedex[25-28]。不同軟件之間篩選出的pDDIs是否存在差異有待進(jìn)一步驗(yàn)證。(3)本研究構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型僅適用于CVD住院患者。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)pDDIs、BMI和用藥總數(shù)是CVD住院患者住院時(shí)間延長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;并已構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,該模型具有良好的預(yù)測(cè)效能,可為臨床治療決策提供參考。