抗凝藥物在急性胰腺炎相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓中的應(yīng)用進(jìn)展

黃福全 朱惠云 杜奕奇 李兆申

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,上海 200433

【提要】 AP相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓是指在AP基礎(chǔ)上發(fā)生門(mén)靜脈、脾靜脈和(或)腸系膜靜脈等血管靜脈血栓。隨著輔助檢查手段多樣化、影像學(xué)檢查技術(shù)的提高和臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)程度的加深,越來(lái)越多的AP患者特別是SAP患者被發(fā)現(xiàn)合并內(nèi)臟靜脈血栓,甚至胰源性門(mén)靜脈高壓癥。AP相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓的治療主要包括治療原發(fā)病、抗凝藥物的應(yīng)用及消化道出血的治療。本文就抗凝藥物在AP相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

內(nèi)臟靜脈血栓形成是AP尤其是SAP常見(jiàn)的并發(fā)癥。AP相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓治療復(fù)雜,常需要多學(xué)科專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)聯(lián)合制定治療方案,主要包括治療原發(fā)病、抗血栓治療及消化道出血治療。本文就抗凝藥物在AP相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓治療中的應(yīng)用做如下綜述。

一、概述

胰腺炎是內(nèi)臟靜脈血栓的危險(xiǎn)因素[1-2]。隨著臨床醫(yī)師對(duì)AP相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓的認(rèn)識(shí)程度加深、輔助檢查手段多樣化以及輔助檢查技術(shù)提高,其診斷率逐漸增高。研究報(bào)道,AP相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓的發(fā)病率為1%～24%[3-5],多發(fā)生在MSAP和SAP發(fā)病后的1～2周內(nèi)[6]。內(nèi)臟靜脈血栓的發(fā)生和發(fā)展與胰腺壞死程度和范圍密切相關(guān),約50%的壞死性急性胰腺炎患者存在內(nèi)臟靜脈血栓;大多數(shù)內(nèi)臟靜脈血栓患者出現(xiàn)廣泛胰腺壞死,近半數(shù)患者出現(xiàn)多個(gè)解剖區(qū)域受累,約70%內(nèi)臟靜脈血栓患者出現(xiàn)胰腺壞死面積>50%[6-7]。根據(jù)病情嚴(yán)重程度和相關(guān)輔助檢查結(jié)果對(duì)AP并發(fā)內(nèi)臟靜脈血栓的高危人群進(jìn)行篩查,對(duì)臨床防治策略的制定具有指導(dǎo)意義。

AP相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓的臨床表現(xiàn)由血栓侵犯內(nèi)臟靜脈及由此導(dǎo)致的區(qū)域性門(mén)靜脈高壓引起,主要包括腹痛、消化道出血和脾腫大[8]。大多數(shù)情況下,內(nèi)臟靜脈血栓不會(huì)引起任何其他癥狀,當(dāng)出現(xiàn)局限性門(mén)靜脈高壓時(shí),可導(dǎo)致胃腸道和腹腔內(nèi)出血、腹水、脾腫大和脾梗死等并發(fā)癥。脾靜脈是胰腺炎導(dǎo)致內(nèi)臟靜脈血栓最常受累的靜脈,其次為門(mén)靜脈和腸系膜上靜脈[6],患病率分別約為11.2%、6.2%和2.7%[5]。血管彩色多普勒超聲因其經(jīng)濟(jì)、方便、快捷和無(wú)創(chuàng)等特點(diǎn),可作為診斷內(nèi)臟靜脈血栓的首選影像學(xué)檢查方法,但其評(píng)估脾靜脈血栓的效果欠佳,且受操作者水平影響大[8]。目前,血管彩超不能明確診斷的血栓需要通過(guò)增強(qiáng)CT或MRI進(jìn)一步明確診斷,尤其是三維血管重建,是評(píng)估胰腺周?chē)芟到y(tǒng)的重要檢查方法[9]。此外,血管造影仍然是最準(zhǔn)確的輔助檢查方法,是診斷內(nèi)臟靜脈血栓的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。

二、AP并發(fā)內(nèi)臟靜脈血栓的危險(xiǎn)因素

AP并發(fā)內(nèi)臟靜脈血栓的危險(xiǎn)因素有很多,如患者年齡、男性、AP嚴(yán)重程度等[10-11]。Roach等[11]發(fā)現(xiàn)男性急性壞死性胰腺炎患者相較于女性首次出現(xiàn)和復(fù)發(fā)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)更高。這可能主要?dú)w因于生活習(xí)慣不同,更多男性患者存在吸煙和飲酒生活習(xí)慣,吸煙和飲酒被證明是血管內(nèi)皮損傷或血栓形成的危險(xiǎn)因素[12]。Pagliari等[13]的研究發(fā)現(xiàn),AP并發(fā)內(nèi)臟靜脈血栓患者中大多數(shù)存在胰腺壞死,胰腺周?chē)装Y是內(nèi)臟靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素。高BalthazarCT嚴(yán)重度指數(shù)、低蛋白血癥和胃腸道壁增厚也被認(rèn)為是SAP早期并發(fā)內(nèi)臟靜脈血栓的危險(xiǎn)因素[14]。脾靜脈多位于胰腺體尾部,在胰腺頸部后方,脾靜脈和腸系膜靜脈匯合為肝門(mén)靜脈,基于這樣的解剖結(jié)構(gòu),胰腺壞死可直接影響血管系統(tǒng),導(dǎo)致內(nèi)臟靜脈血栓的形成。胰腺壞死被認(rèn)為與嚴(yán)重的局部炎癥反應(yīng)有關(guān),可能直接包圍靜脈,導(dǎo)致血管舒縮功能受損、毛細(xì)血管灌注減少和血栓形成增強(qiáng)。低白蛋白水平可導(dǎo)致外周組織水腫,并增加靜脈淤滯,導(dǎo)致內(nèi)臟靜脈血栓的發(fā)生,因此在AP早期糾正低蛋白血癥有助于預(yù)防內(nèi)臟靜脈血栓的發(fā)生。胃腸道壁增厚表現(xiàn)為胃腸道壁增厚和水腫,這意味著腸道保護(hù)屏障更脆弱,腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物可以通過(guò)受損的腸道保護(hù)屏障滲透血液循環(huán),引起嚴(yán)重的局部炎癥,也與靜脈血栓形成有關(guān)[15]。

三、抗凝藥物的種類(lèi)及作用機(jī)制

抗凝藥物是一類(lèi)通過(guò)作用于凝血過(guò)程中不同環(huán)節(jié)從而抑制血液凝固的藥物?，F(xiàn)將不同種類(lèi)的抗凝藥物在AP中的應(yīng)用及抗凝機(jī)制總結(jié)如下。

1．維生素K拮抗劑:維生素K拮抗劑通過(guò)阻斷維生素K-環(huán)氧化物還原酶發(fā)揮作用,從而阻止維生素K依賴(lài)性凝血因子活性形式的形成[16]。維生素K拮抗劑通過(guò)抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ發(fā)揮抗血栓作用,其代表藥物有華法林、雙香豆素乙酯、苯丙香豆素等。AP和凝血激活有關(guān),且凝血功能與胰腺炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。已有相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),華法林可以使血清促炎因子白介素-1β和血漿D-二聚體水平早期下降;同時(shí)胰腺組織學(xué)檢查表明,華法林可以更快地減輕胰腺水腫、壞死和腺泡細(xì)胞空泡化,這些效應(yīng)伴隨著胰腺出血灶和白細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量的減少,從而起到預(yù)防AP并發(fā)內(nèi)臟靜脈血栓的作用[17]。

2．肝素類(lèi)抗凝藥:肝素類(lèi)抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素等,是最早應(yīng)用于臨床的抗凝藥物。抗凝血酶Ⅲ(AT3)是一種抑制多種活化凝血因子的肽,肝素類(lèi)藥物通過(guò)增強(qiáng)AT3功能從而達(dá)到抗凝作用。肝素類(lèi)抗凝藥可與抗凝血酶結(jié)合發(fā)生構(gòu)象改變,從而抑制凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa和Ⅻa,這是肝素類(lèi)藥物最主要的抗凝機(jī)制[18]。已有研究證實(shí),低分子肝素在AP治療中,不僅能夠拮抗內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素-1和一氧化氮以維持血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性,而且能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活因子和組織因子途徑抑制物以發(fā)揮纖溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用,進(jìn)而改善胰腺微循環(huán)[19-20]。低分子肝素還可通過(guò)抑制血小板釋放5-羥色胺等物質(zhì)而發(fā)揮抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎等作用。其潛在機(jī)制不僅包括抗凝活性,還包括通過(guò)抑制炎癥激活來(lái)下調(diào)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[21-23]。目前,肝素和低分子肝素已用于高三酰甘油血癥性AP的臨床治療,但需與其他降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用,同時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能[19,24]。

3．直接凝血酶抑制劑:直接凝血酶抑制劑通過(guò)抑制凝血酶的內(nèi)在活性發(fā)揮抗凝作用[18]。與同樣抑制凝血酶的肝素不同,直接凝血酶抑制劑不需要凝血因子,即可以直接抑制凝血酶[16,25]。其代表藥物有比伐盧定、阿加曲班和達(dá)比加群酯等。

4．凝血因子Ⅹa抑制劑:凝血因子Ⅹa抑制劑可選擇性直接或間接抑制凝血因子Ⅹa,抑制作用以劑量依賴(lài)的方式發(fā)生[26]。阿哌沙班和利伐沙班可直接結(jié)合凝血因子Ⅹa的活性位點(diǎn),從而抑制游離凝血因子Ⅹa和相關(guān)凝血因子Ⅹa[18]。間接Ⅹa因子抑制劑,如磺達(dá)肝癸鈉,可與AT3結(jié)合,導(dǎo)致其構(gòu)象變化,從而抑制凝血因子Ⅹa,但對(duì)凝血因子Ⅱa無(wú)任何影響。

目前關(guān)于抗凝藥物在AP并發(fā)內(nèi)臟靜脈血栓中應(yīng)用的相關(guān)研究基本集中在低分子肝素和華法林,直接凝血酶抑制劑和凝血因子Ⅹa抑制劑的應(yīng)用研究鮮有報(bào)道。低分子肝素使用方便,不需要檢測(cè)凝血功能,可以靜脈和皮下給藥,起效快,安全性高;但對(duì)于出院后仍需抗凝治療的患者依從性差。華法林可通過(guò)口服途徑給藥,故需長(zhǎng)期抗凝治療的患者依從性好,但是在使用過(guò)程中需定期監(jiān)測(cè)凝血功能,嚴(yán)格控制國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)在2～3之間,否則達(dá)不到抗凝效果或出現(xiàn)抗凝相關(guān)出血。

四、抗凝藥物在AP相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓治療中的應(yīng)用

1．常用抗凝藥物及使用劑量:一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),使用抗凝藥物治療后的AP相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓患者的血管再通率顯著高于不使用抗凝藥物治療患者,且血管再通率不受抗凝藥物類(lèi)型的影響,提示任何類(lèi)型的抗凝藥物對(duì)內(nèi)臟靜脈血栓患者的血管再通的治療都可能有效[13]。目前臨床應(yīng)用較多的抗凝藥物主要是低分子肝素和華法林。

AP合并內(nèi)臟靜脈血栓患者行抗凝治療需嚴(yán)格把控抗凝藥物劑量,同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血功能。Pagliari等[13]對(duì)16例AP合并內(nèi)臟靜脈血栓患者行抗凝治療,所有患者住院期間使用低分子肝素(100 IU/kg,2次/d)進(jìn)行抗凝,出院后7例患者給予華法林,調(diào)整劑量維持INR在2.0～3.0之間,5例患者給予治療劑量磺達(dá)肝癸鈉(7.5 mg,1次/d),4例患者給予治療劑量阿哌沙班(5 mg,2次/d)。16例患者均未出現(xiàn)抗凝相關(guān)并發(fā)癥。2021年的專(zhuān)家組共識(shí)[27]建議,對(duì)于無(wú)出血傾向的高三酰甘油血癥性AP患者,入院時(shí)即給予低分子肝素100 IU/kg,單次劑量不超過(guò)5 000 IU,間隔時(shí)間≥12 h,抗凝治療持續(xù)時(shí)間10～14 d。Nawacki等[28]在一項(xiàng)回顧性研究中對(duì)476例診斷為AP的患者立即行低分子肝素預(yù)防性抗凝(那屈肝素2 850 IU,1次/d),AP合并內(nèi)臟靜脈血栓存在時(shí),將劑量改為治療劑量(體重<70 kg者, 那屈肝素3 800 UI,2次/d;體重>70 kg者,5 700 IU,2次/d),476例接受抗凝治療的AP患者均無(wú)抗凝相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

2．抗凝時(shí)機(jī)選擇:抗凝藥物在AP中的應(yīng)用具體時(shí)機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?！兑认傺紫嚓P(guān)內(nèi)臟靜脈血栓診治專(zhuān)家指導(dǎo)意見(jiàn)》[8]指出,AP患者內(nèi)臟靜脈血栓累及腸系膜靜脈且存在腸缺血表現(xiàn)時(shí),應(yīng)積極抗凝治療,以提高血管再通率[8]。Zhou等[23]的研究發(fā)現(xiàn),AP患者入院后1周開(kāi)始使用抗凝藥物,其內(nèi)臟靜脈血栓發(fā)生率明顯降低,且未發(fā)生消化道出血和腹腔出血等抗凝相關(guān)并發(fā)癥,有效性和安全性較好。對(duì)于高三酰甘油血癥性AP患者排除出血傾向后,可在其入院時(shí)即經(jīng)驗(yàn)性使用低分子肝素聯(lián)合其他降脂藥物,治療期間需密切監(jiān)測(cè)凝血功能變化[27]。Junare等[29]建議當(dāng)患者出現(xiàn)腸缺血,肝功能失代償,脾靜脈、門(mén)靜脈、腸系膜上靜脈受累及肺栓塞時(shí)需要立即進(jìn)行抗凝治療。Gonzelez等[30]指出,門(mén)靜脈血栓形成可導(dǎo)致肝功能紊亂,如果門(mén)靜脈和腸系膜上靜脈受累,應(yīng)考慮抗凝治療。Ponziani等[31]認(rèn)為抗凝治療是目前獲得門(mén)靜脈再通的最佳方法。另外已有多項(xiàng)研究報(bào)道,當(dāng)患者存在食管胃底靜脈曲張時(shí),使用抗凝藥物治療后出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加2～3倍[6,32-33]。Nawacki等[28]認(rèn)為,AP合并內(nèi)臟靜脈血栓和疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān),建議盡早行抗凝治療防止內(nèi)臟靜脈血栓形成和確保門(mén)靜脈系統(tǒng)早期再通。

3．抗凝時(shí)間:關(guān)于AP相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓抗凝藥物使用時(shí)長(zhǎng)問(wèn)題,目前各研究觀點(diǎn)也尚不統(tǒng)一。《胰腺炎相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓診治專(zhuān)家指導(dǎo)意見(jiàn)》[8]指出AP患者內(nèi)臟靜脈血栓累及腸系膜靜脈且存在腸缺血表現(xiàn)時(shí),建議抗凝治療時(shí)間控制在3～6個(gè)月。而另有專(zhuān)家共識(shí)[27]指出在患者入院時(shí)即可使用抗凝藥物,治療持續(xù)時(shí)間為10～14 d,并監(jiān)測(cè)凝血功能變化。Pagliari等[13]對(duì)胰腺炎相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓患者行抗凝藥物治療持續(xù)(5.2±2.2)個(gè)月研究發(fā)現(xiàn),接受抗凝藥物治療和未接受抗凝藥物治療者血管再通率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且未出現(xiàn)抗凝治療相關(guān)并發(fā)癥,確定了胰腺炎相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓患者接受抗凝治療的安全性和有效性。總之,抗凝藥物使用具體時(shí)長(zhǎng)應(yīng)根據(jù)后續(xù)復(fù)查的凝血功能結(jié)果和相關(guān)影像學(xué)檢查結(jié)果以及血管再通情況綜合考慮。

4．抗凝療效:有研究認(rèn)為抗凝治療和未行抗凝治療的患者血管再通率無(wú)明顯差異。Norton等[34]的研究結(jié)果顯示抗凝治療組和未抗凝治療組血管再通率分別為14%和11%,出血并發(fā)癥發(fā)生率分別為16%和5%。一項(xiàng)納入252例AP合并內(nèi)臟靜脈血栓患者的薈萃分析結(jié)果提示,接受抗凝治療組和未接受抗凝治療組血管再通率相似,認(rèn)為對(duì)AP合并內(nèi)臟靜脈血栓患者行常規(guī)抗凝治療并未帶來(lái)臨床獲益,反而會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[35]。Sissingh等[36]最新一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果顯示,抗凝組與非抗凝組間的血管再通率、出血、靜脈結(jié)構(gòu)改變和病死率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療性抗凝治療對(duì)AP合并內(nèi)臟靜脈血栓患者是否有益尚不清楚。有研究認(rèn)為大多數(shù)合并內(nèi)臟靜脈血栓的AP患者存在胰腺壞死和胰周積液,需要內(nèi)鏡或手術(shù)干預(yù)治療,抗凝治療會(huì)增加胰腺出血風(fēng)險(xiǎn),不建議行常規(guī)抗凝治療[29]。Valeriani等[37]則認(rèn)為,治療性抗凝可以降低出血率、防止血栓進(jìn)展、降低門(mén)靜脈壓力,從而降低出血風(fēng)險(xiǎn)。Zhou等[38]的研究發(fā)現(xiàn),對(duì)急性壞死性胰腺炎患者早期啟動(dòng)全身抗凝治療可將脾靜脈血栓發(fā)生率減少近一半,改善了臨床預(yù)后,且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但是,當(dāng)患者出現(xiàn)胰腺壞死或胰周積液持續(xù)存在時(shí),需要經(jīng)內(nèi)鏡內(nèi)引流和經(jīng)皮外引流,抗凝治療則會(huì)導(dǎo)致出血率增加[39]。Sharma等[40]發(fā)現(xiàn)即使在病程后期,AP患者仍然存在出血風(fēng)險(xiǎn),因此需要確定抗凝的最佳時(shí)間和最佳劑量。

AP合并內(nèi)臟靜脈血栓最常見(jiàn)的血管是脾靜脈,其次是門(mén)靜脈和腸系膜上靜脈[6]。有研究發(fā)現(xiàn)接受抗凝治療的患者中,門(mén)靜脈系統(tǒng)血管再通率要明顯高于脾-腸系膜靜脈系統(tǒng),其中門(mén)靜脈系統(tǒng)血管再通率為75%,脾-腸系膜靜脈系統(tǒng)血管再通率為42%,所有接受抗凝治療的患者沒(méi)有出現(xiàn)出血和死亡并發(fā)癥[13]。Harris等[4]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)抗凝治療急性血栓發(fā)作時(shí),與未接受抗凝治療的患者相比,并不增加出血風(fēng)險(xiǎn),認(rèn)為抗凝治療是安全可行的,認(rèn)為AP合并內(nèi)臟靜脈血栓患者應(yīng)該行抗凝治療,特別是門(mén)靜脈和腸系膜上靜脈血栓形成患者。但目前為止,尚無(wú)指南推薦對(duì)AP患者進(jìn)行常規(guī)抗凝治療,考慮可能與抗凝治療會(huì)導(dǎo)致消化道出血或腹腔出血等并發(fā)癥有關(guān)。對(duì)于孤立性脾靜脈血栓形成患者,是否行抗凝治療存在爭(zhēng)議。有文獻(xiàn)報(bào)道孤立性脾靜脈血栓的自發(fā)再通率高達(dá)30%[41-42]。此外,孤立性脾靜脈血栓形成可10年無(wú)復(fù)發(fā),生存率高,因此無(wú)需抗血栓治療[8]。有研究報(bào)道[43]了1例AP相關(guān)門(mén)靜脈血栓患者在抗凝治療期間出現(xiàn)胰腺假性囊腫破裂進(jìn)入十二指腸引起上消化道大出血的罕見(jiàn)病例,故抗凝治療不建議應(yīng)用于合并嚴(yán)重門(mén)靜脈高壓的患者,尤其是近期發(fā)生消化道出血的患者。

綜上所述,目前是否需要對(duì)AP合并內(nèi)臟靜脈血栓患者行抗凝治療尚存在爭(zhēng)議,未來(lái)仍需要大型、多中心、前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步論證。排除出血的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素,在選定的人群中,抗凝藥物治療被認(rèn)為是一種安全且有效的方法,AP合并內(nèi)臟靜脈血栓的抗凝治療需要結(jié)合患者具體情況制定個(gè)體化治療方案。對(duì)于急性癥狀性?xún)?nèi)臟靜脈血栓應(yīng)積極行抗凝治療,特別是門(mén)靜脈和腸系膜上靜脈血栓,抗凝治療可以避免嚴(yán)重并發(fā)癥;對(duì)于孤立性脾靜脈血栓,因其具有很高的自發(fā)再通率,抗凝治療需謹(jǐn)慎。此外,抗凝藥物種類(lèi)繁多,具體分子作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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