產(chǎn)前診斷3M 綜合征OBSL1 基因雜合突變1 例

馬麗文， 馬朝霞， 史向榮， 張慧萍

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750004； 2. 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，銀川 750004；）

3M 綜合征（3M syndrome，OMIM#273750，614205，612921）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由Miller、McKusick 和Malvaux 3 位遺傳學(xué)家于1975 年首次報(bào)道[1]，并以其名字首字母縮寫命名為3M 綜合征。國外報(bào)道該病約100 余例，而國內(nèi)僅11 例[2-6]。

1 病歷資料

趙某，27 歲，寧夏籍，既往順產(chǎn)1 女，體健，無不良孕產(chǎn)史，否認(rèn)孕期不良接觸史、保胎史，否認(rèn)高血壓、糖尿病等慢性病史，否認(rèn)藥物過敏史及家族遺傳病史。平素月經(jīng)規(guī)律，此次系自然受孕，末次月經(jīng)2022 年1 月31 日。孕25 周于外院產(chǎn)檢行超聲提示胎兒各徑線測值小于孕齡2 周。為進(jìn)一步診治，于2022 年7 月23 日就診于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心門診，復(fù)查超聲后提示胎兒各徑線測值小于孕齡2 周（＜2SD），產(chǎn)前門診建議行介入性產(chǎn)前診斷。孕婦2022 年7月26 日于我院產(chǎn)前診斷中心成功行羊膜腔穿刺，術(shù)程順利，術(shù)后標(biāo)本行染色體核型分析、染色體畸變檢測（CNV-seq）及全外顯子測序（WES）。染色體核型分析結(jié)果顯示：46，XN；CNV-seq 未檢出染色體非整倍體或100 kb 以上、已知明確致病的基因組拷貝數(shù)變異；WES 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OBSL1 基因存在雜合變異位點(diǎn)：c.5308+2T＞C 雜合突變（父雜合型）（圖1）和c.4067-1G＞A 雜合突變（母雜合型）（圖2），均為致病性突變。家屬經(jīng)遺傳咨詢后要求終止妊娠。

圖1 患兒及父母OBSL1 基因突變1 測序圖

圖2 患兒及父母OBSL1 基因突變2 測序圖

2 討論

3M 綜合征患兒的主要臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的宮內(nèi)胎兒生長受限及產(chǎn)后發(fā)育遲緩，但智力發(fā)育正常。其他表現(xiàn)包括頜面部異常（三角臉、上頜骨發(fā)育不全和前額突出等）、骨骼發(fā)育異常［翼狀肩胛、大頭畸形、胸椎前凸過度、指（趾）內(nèi)彎、骨成熟延遲等］[7]。成年患者身高處于115～150 cm 的范圍內(nèi)，部分男性出現(xiàn)性腺功能減退、下尿道斷裂[8]。3M 綜合征主要由3 種致病基因突變引起，包括約占65%的常染色體6p21.1 上的CUL7（cullin7）突變、30%的常染色體2q35-36.1 上的OBSL1（obscurin-like1）突變和5%的常染色體19q13.2-q13.32 上的CCDC8（coiled-coil domain containing 8）突變[5]?；驕y序可準(zhǔn)確檢測出3M 綜合征的致病基因，并在產(chǎn)前準(zhǔn)確地診斷該疾病。

CUL7、OBSL1、CCDC8 這三種致病基因相互作用于IGF-1 軸，與胎兒生長發(fā)育遲緩表型相關(guān)，主要的功能是編碼3M 綜合征蛋白復(fù)合物的核心成分，并與有絲分裂中微管運(yùn)動(dòng)和基因組的完整性有關(guān)[9]，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。據(jù)報(bào)道，CUL7 由SKP1、ROC1 和FBXW8 組成，主要編碼RING E3 等多亞基泛素連接酶，作為蛋白酶體降解途徑的一部分參與蛋白質(zhì)復(fù)合物的泛素化和降解，并參與軟骨細(xì)胞的生長和增殖[10]；OBSL1 基因由23 個(gè)編碼外顯子以三種剪接形式組成，是一種定位于核包膜的細(xì)胞骨架接頭蛋白，主要編碼連接酶的活性調(diào)節(jié)劑，作為細(xì)胞骨架與肌球蛋白相互作用[11]。

3M 綜合征患兒缺乏特殊治療手段，僅以應(yīng)用生長激素等對癥治療為主，而諸如本病例的產(chǎn)前超聲僅表現(xiàn)為胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等非特異性表現(xiàn)。研究[12]顯示，應(yīng)用WES 測序可提高8%～10%診斷率。本病例中染色體核型分析及染色體畸變檢測均未見明顯異常，而在WES 中提示OBSL1 基因存在兩個(gè)致病性變異，且在大部分已報(bào)道病例中均應(yīng)用WES 測序發(fā)現(xiàn)3M 綜合征基因突變，因此建議超聲提示胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等與3M 綜合征相關(guān)表現(xiàn)的患兒在產(chǎn)前及產(chǎn)后可通過WES 檢測技術(shù)確診。有報(bào)道[13]認(rèn)為，OBSL1的突變類型包括核苷酸的插入、缺失和替代，均發(fā)生于編碼OBSL1 蛋白Ig 結(jié)構(gòu)域的前8 個(gè)外顯子中。雖然外顯子在人類全基因組中的占比不到2%，卻包含超過85%的已知致病突變[14]。因此，隨著WES 等下一代測序技術(shù)在產(chǎn)前診斷中的逐步應(yīng)用，臨床醫(yī)師可以獲得更多更全面的遺傳信息，包括3M 綜合征在內(nèi)的胎兒潛在單基因疾病將被識別。