針灸治療腫瘤化療后不良反應(yīng)研究進(jìn)展

莫亞茹，趙一平，張 卉，林 睿，范郁山，李珍娟

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，廣西 南寧 530200）

隨著人口老齡化和人們生活方式的改變，我國(guó)惡性腫瘤的患病率、死亡率呈明顯上升趨勢(shì)［1］。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)表明肺癌與乳腺癌分別是男女兩性最常見的腫瘤及導(dǎo)致其死亡的主要原因［2］?；熓悄[瘤治療過程中的重要組成部分，化療可以殺死腫瘤細(xì)胞，但化療藥物帶來的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、癌性疼痛等不良反應(yīng)嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，降低綜合治療的療效。針灸治療具有扶正祛邪、疏通經(jīng)絡(luò)、促進(jìn)氣血運(yùn)行及調(diào)和臟腑等作用，Notch、核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路是針灸治療腫瘤化療不良反應(yīng)的關(guān)鍵路徑，同時(shí)針刺與艾灸都可提高機(jī)體的免疫功能，參與抗腫瘤綜合治療的全過程，在腫瘤治療的過程中療效確切。現(xiàn)本文就針灸治療腫瘤化療后不良反應(yīng)的療效及對(duì)患者免疫功能影響的相關(guān)研究作一綜述，以期更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 中醫(yī)對(duì)腫瘤化療后不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)對(duì)腫瘤具有一定的認(rèn)識(shí)，魏開建教授認(rèn)為正虛和感邪是腫瘤疾病的病因病機(jī)，人體正氣虛弱，無(wú)力抵御外邪，病邪易乘虛而入，導(dǎo)致腫瘤疾病的發(fā)生，影響疾病的發(fā)展及預(yù)后，為腫瘤發(fā)病的關(guān)鍵［3］。王瑞平教授認(rèn)為正氣虧虛合并外邪侵襲致機(jī)體代謝紊亂，氣血運(yùn)行不暢，有形之邪生成，以致“痰瘀”“熱邪”積聚，邪聚日久發(fā)為癌腫［4］。國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授首次提出“癌毒”理論，“癌毒”是“痰熱瘀”相互膠結(jié)、融合而形成的病理產(chǎn)物，是腫瘤發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵［5］。

化療后所致的不良反應(yīng)以骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、癌性疼痛較常見。中醫(yī)認(rèn)為化療后骨髓抑制與腎關(guān)系密切［6］，《諸病源候論·虛勞精血出候》言：“腎藏精，精者，血之所成也?！蹦I為人體先天之本，主骨生髓，腎藏精，精旺則髓海盈、骨髓充，精虧則髓不能滿，血不能生。骨髓抑制也與肝脾息息相關(guān)，《張氏醫(yī)通·諸血門》言：“精不泄，歸精于肝而化清血。”腎水涵養(yǎng)肝木，腎精充盈則肝血得養(yǎng)，若化療藥物之毒耗傷精血，則肝木疏泄失職，肝郁犯脾，脾胃運(yùn)化失常致血液化生乏源。脾胃為后天之本、氣血生化之源，化療藥物為寒涼之邪，損傷中焦脾胃，水谷不化，氣血不生，腎精乏源。故健脾補(bǔ)腎、培元固本是治療骨髓抑制的常用方法［7-8］。化療后影響脾胃運(yùn)化功能，氣機(jī)升降失調(diào)，升清降濁能力下降，導(dǎo)致惡心嘔吐、腹瀉等癥狀的出現(xiàn)。趙明森等［9］認(rèn)為胃腸道反應(yīng)在肝胃不和證晚期癌癥患者中最為常見，多與情志失調(diào)相關(guān)，病位在胃，同時(shí)與肝脾密切相關(guān)。王沛教授認(rèn)為癌性疼痛產(chǎn)生的根本原因?yàn)檎龤獠蛔悖皻馐侵匾蛩?；癌痛患者早、中期多以?shí)痛為主，晚期以虛痛為主，或虛實(shí)兼夾［10］。

2 針灸治療腫瘤化療后不良反應(yīng)的作用

2.1 減輕骨髓抑制程度 Notch信號(hào)通路與腫瘤化療后所致的骨髓抑制密切相關(guān)。許悅［11］研究發(fā)現(xiàn)Jagged-1-Notch 信號(hào)通路可促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖，修復(fù)骨髓血細(xì)胞的損傷，使骨髓抑制情況得到明顯改善。Kim 等［12］研究發(fā)現(xiàn)通過上調(diào)Notch 及其受體Jagged-1 的表達(dá)水平，可起到激活Notch 信號(hào)通路的作用，從而提高造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞的增殖能力。中醫(yī)認(rèn)為骨髓抑制是屬氣血虧虛之“虛勞病”范疇，針刺治療可通經(jīng)脈、調(diào)氣血，臨床上多選擇足三里、三陰交、合谷、膈俞等穴位以扶正補(bǔ)虛、益腎固本填精、健脾益氣補(bǔ)血，增強(qiáng)機(jī)體防御功能［13］。艾灸通過對(duì)特定穴位的溫?zé)嶙饔茫僧a(chǎn)生溫通經(jīng)脈、扶正祛邪的功效，提高機(jī)體免疫力。葉強(qiáng)等［14］通過環(huán)磷酰胺（CTX）建立荷瘤鼠骨髓抑制模型，予艾灸足三里穴治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Notch 信號(hào)通路中的相關(guān)受體和配體蛋白表達(dá)恢復(fù)至正常水平，說明艾灸足三里使抑制的Notch 信號(hào)通路被激活，可緩解CTX 導(dǎo)致的骨髓抑制，降低化療所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。莊語(yǔ)等［15］對(duì)CTX 荷瘤小鼠骨髓抑制模型進(jìn)行針灸干預(yù)（取穴：大椎及雙側(cè)膈俞、腎俞、足三里），結(jié)果提示小鼠的精神狀態(tài)、體質(zhì)量、飲水進(jìn)食量、毛色、二便及活動(dòng)情況都得到改善，白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平大幅度提升，Notch 通路上的關(guān)鍵差異基因得到調(diào)節(jié)，進(jìn)一步證明Notch 信號(hào)通路是針灸改善化療所致骨髓抑制，提高白細(xì)胞的關(guān)鍵路徑。伍笑敏［16］將惡性腫瘤術(shù)后化療出現(xiàn)白細(xì)胞減少的82 例患者隨機(jī)分為兩組各41 例，對(duì)照組予利血生片及鯊肝醇片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上配合溫針灸（取穴：氣海及雙側(cè)三陰交、足三里、內(nèi)關(guān)等）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組治療有效率為95.12%，對(duì)照組為78.05%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。辛慶齡［17］將納入的43 例惡性腫瘤化療后患者隨機(jī)分為治療組22 例、對(duì)照組21 例，對(duì)照組予口服地榆升白片治療，治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合溫針灸（取穴：氣海、關(guān)元、中脘及雙側(cè)足三里、內(nèi)關(guān)）治療，結(jié)果治療組白細(xì)胞和粒細(xì)胞抑制程度明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），治療組有效率為72.72%明顯高于對(duì)照組的33.33%（P＜0.05）。劉泉儀［18］將化療后白細(xì)胞減少癥患者60 例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各30例，兩組均予抑酸、止吐、護(hù)肝等藥物預(yù)防及對(duì)癥處理，觀察組配合燈火灸（取穴：氣海、大椎及雙側(cè)膈俞、脾俞、腎俞等）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)配合燈火灸可減緩白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平下降的速度，促使患者身體機(jī)能恢復(fù)。騰小雨［19］納入56 例肺癌化療后脾腎陽(yáng)虛證白細(xì)胞減少癥患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各28 例，除常規(guī)基礎(chǔ)治療外，對(duì)照組予口服咖啡酸片治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)治療上予隔姜灸氣海、關(guān)元及雙側(cè)足三里、大椎等穴位治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組臨床有效率為85.70%，對(duì)照組為64.29%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組提升中性粒細(xì)胞水平療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），聯(lián)合隔姜灸治療更能改善患者神疲乏力等癥狀，提高生存質(zhì)量。

2.2 減輕胃腸道反應(yīng) 絕大多數(shù)腫瘤患者在接受化療藥物治療后都會(huì)出現(xiàn)不同程度的胃腸道反應(yīng)，例如惡心嘔吐、食欲不振、腹瀉等，嚴(yán)重降低患者進(jìn)食欲望，長(zhǎng)期持續(xù)則導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良，機(jī)體免疫力下降，從而加速病情的進(jìn)展，因此胃腸功能的恢復(fù)對(duì)機(jī)體免疫功能的提高有重要意義。針刺治療化療所致的惡心嘔吐選取頻率較高的穴位為足三里、內(nèi)關(guān)、中脘、天樞等，有明顯的止吐效果，結(jié)合電針療效更佳［20］。徐靖婷［21］運(yùn)用鹽酸昂丹司瓊注射液止吐的同時(shí)，選取足三里、內(nèi)關(guān)、太白、神門等穴針刺治療腫瘤化療出現(xiàn)嘔吐的患者25例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純運(yùn)用鹽酸昂丹司瓊注射液的25例患者對(duì)比，聯(lián)合針刺治療更能夠有效緩解患者惡心、嘔吐、食欲減退等癥狀，改善患者體力狀況。龔君君等［22］在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合溫針灸（取穴：氣海與雙側(cè)足三里）治療消化道惡性腫瘤化療后患者35 例，研究發(fā)現(xiàn)相較于常規(guī)西藥治療，聯(lián)合溫針灸療法更有利于降低化療藥物對(duì)胃黏膜的損傷，提高機(jī)體免疫力，減少患者不良反應(yīng)的出現(xiàn)，提高治療效果。李恒震［23］以60 例胃癌化療后嘔吐患者為研究對(duì)象，對(duì)照組30例予鹽酸托烷司瓊、甲氧氯普胺、地塞米松磷酸鈉注射液止吐護(hù)胃治療，觀察組加用艾灸（取穴：中脘、內(nèi)關(guān)、足三里）治療，結(jié)果顯示觀察組在泛酸、納差、便秘、乏力等相關(guān)癥狀上均比對(duì)照組癥狀輕，白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平數(shù)值高于對(duì)照組（P＜0.05），說明綜合治療可有效改善胃腸道反應(yīng)，減輕化療造成的白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平下降。魏偉珍等［24］納入60 例腫瘤化療患者，分別予溫和灸、隔姜灸、溫針灸進(jìn)行干預(yù)，，結(jié)果顯示三種灸法均能改善患者卡勞夫斯基（Karnofsky）評(píng)分、胃腸反應(yīng)癥狀積分及免疫功能指標(biāo)（CD3+、CD4+）水平，說明三種灸法均能有效提高腫瘤化療患者的體力狀況，減輕胃腸道反應(yīng)，提高免疫功能?？梢姡瑢?duì)化療后患者應(yīng)及時(shí)采取針灸輔助治療，有助于彌補(bǔ)止吐藥物的不足，對(duì)減輕惡心嘔吐，促進(jìn)身體營(yíng)養(yǎng)吸收有積極作用。

2.3 緩解癌性疼痛 癌性疼痛是由炎癥和膠質(zhì)細(xì)胞為主的神經(jīng)病變機(jī)制共同誘發(fā)引起的，有關(guān)研究表明膠質(zhì)細(xì)胞被活化，誘發(fā)更多的炎癥因子，加速神經(jīng)系統(tǒng)損傷，從而引起疼痛；同時(shí)，NF-κB 信號(hào)通路的激活也被證實(shí)參與到骨癌痛的發(fā)生發(fā)展以及持續(xù)中［25-26］。近年來各種針灸療法已廣泛應(yīng)用于緩解癌性疼痛，這為介導(dǎo)癌性疼痛提供了新思路［27-28］。邊雙林［29］對(duì)針灸治療癌痛的療效進(jìn)行Meta分析，研究發(fā)現(xiàn)針灸取穴多以背俞穴和病變臟腑所屬經(jīng)脈的五輸穴為主，其中阿是穴、足三里、合谷、內(nèi)關(guān)、中脘最為常用。盧曉婷［30］納入惡性腫瘤伴有癌性疼痛患者80 例，按疼痛等級(jí)及治療方式不同分為輕度、中重度疼痛針刺組各20 例，輕度、中重度疼痛非針刺組各20 例，輕度疼痛患者予對(duì)乙酰氨基酚止痛治療，中重度疼痛患者予嗎啡或羥考酮治療，針刺治療取阿是穴及雙側(cè)合谷、足三里等穴；結(jié)果顯示聯(lián)合針灸治療可有效減少止痛藥物的用量，緩解疼痛癥狀，并有提高患者完全緩解率的趨勢(shì)。付嘉誠(chéng)［31］納入60 例癌性疼痛患者，西藥組30 例根據(jù)疼痛程度予輕度癌痛患者口服洛索洛芬鈉治療，中度癌痛患者予口服氨酚羥考酮片治療，艾灸組30例在此基礎(chǔ)上予艾灸足三里、氣海、關(guān)元、阿是穴治療，結(jié)果顯示艾灸組疼痛緩解率為90.0%，高于西藥組的73.3%（P＜0.05），同時(shí)聯(lián)合艾灸治療能夠減少止痛藥的用量。張立俠［32］納入106 例癌性疼痛患者并隨機(jī)分為觀察組54 例、對(duì)照組52 例，各組均按疼痛程度予中、重度癌痛患者口服鹽酸曲馬多緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片治療，爆發(fā)痛患者予皮下注射嗎啡治療，觀察組54例患者在此基礎(chǔ)上予針灸聯(lián)合耳穴療法治療，取穴根據(jù)患者癌癥類型辨證選穴。結(jié)果觀察組焦慮自評(píng)量表（SAS）、抑郁自評(píng)量表（SDS）、疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05），說明針灸聯(lián)合耳穴治療可有效緩解患者的疼痛程度，改善焦慮、抑郁等不良情緒，促進(jìn)身體機(jī)能恢復(fù)。自然殺傷（natrual killer，NK）細(xì)胞可識(shí)別并選擇性殺死腫瘤細(xì)胞，通過分泌大量可溶性因子并下調(diào)抗原呈遞細(xì)胞及適應(yīng)性T 細(xì)胞反應(yīng)從而促進(jìn)免疫防御［33-34］，Johnston 等［35］提出“針灸免疫增強(qiáng)假說”，認(rèn)為針灸可以促進(jìn)NK 細(xì)胞激活細(xì)胞因子的誘導(dǎo)和分泌，從內(nèi)源性增強(qiáng)抗癌免疫功能。蔡楊乾等［36］通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用電針刺激雙側(cè)足三里和昆侖穴，可提高骨癌痛大鼠的痛閾，同時(shí)增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性，發(fā)揮提高免疫功能的潛在優(yōu)勢(shì)。

3 結(jié) 語(yǔ)

通過觀察近幾年來針灸治療腫瘤化療后不良反應(yīng)療效的研究結(jié)果，可以看出針灸療法能不同程度地改善機(jī)體的化療后癥狀，對(duì)機(jī)體的多個(gè)器官和系統(tǒng)功能產(chǎn)生影響，使機(jī)體保持在一個(gè)平衡狀態(tài)，已成為腫瘤治療領(lǐng)域中能夠普遍接受且療效顯著的支持療法。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，人民群眾對(duì)中醫(yī)學(xué)的接受程度越來越高，中醫(yī)辨證論治、因人而治的理念對(duì)腫瘤的個(gè)體差異體現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。針灸作為中醫(yī)的重要組成部分，在已經(jīng)證實(shí)了安全性與有效性后，應(yīng)進(jìn)一步追求達(dá)到抑瘤、縮小瘤體的作用，發(fā)揮針灸預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的潛力，挖掘針灸治療增加腫瘤局部給藥濃度的可行性。因此采用針灸療法治療腫瘤將為臨床提供新的思路，值得進(jìn)一步研究。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)針灸調(diào)節(jié)腫瘤患者免疫功能的研究中多局限于某一水平或者某環(huán)節(jié)上，如T 淋巴細(xì)胞及其亞群、自然殺傷細(xì)胞等，若能夠?qū)讉€(gè)反應(yīng)細(xì)胞的免疫功能綜合起來進(jìn)行分析也許能提供新思路。針灸治療腫瘤的機(jī)制研究不僅涉及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，也逐步涉及到細(xì)胞、分子、基因水平。目前的實(shí)驗(yàn)研究仍存在不足，如抑制樹突狀細(xì)胞的功能可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，阻斷抗程序性死亡配體1（PD-L1）成為腫瘤免疫治療的重要手段［37］，但目前針灸干預(yù)的相關(guān)研究較少，今后的研究可以針灸抑制樹突狀細(xì)胞功能為切入點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，多學(xué)科、多角度、更深層次地探討針灸調(diào)節(jié)腫瘤免疫功能的機(jī)制研究，加深對(duì)腫瘤多層次的理解，發(fā)揮針灸的特色與優(yōu)勢(shì)，為臨床診療提供更優(yōu)治療方案。