嗜鉻細胞瘤合并甲狀腺乳頭狀癌（附1例報告）

孔韋奇，何 俊，楊成廣，劉微薇，徐英杰

（上海交通大學醫(yī)學院附屬同仁醫(yī)院普外科，上海 200336）

嗜鉻細胞瘤較少見，大部分為散發(fā)性，但35%～40%的病例常伴隨多個系統(tǒng)病變，如von Hippel Lindau(VHL)綜合征、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2 型(multiple endocrine neopeasiaⅡ,MEN Ⅱ)、神經(jīng)纖維瘤病1 型或副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征[1]。大多數(shù)研究表明，在MEN Ⅱ中，甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥之間存在關(guān)聯(lián)[2]，其中MEN Ⅱ發(fā)病的分子基礎(chǔ)主要為RET基因的突變。目前，嗜鉻細胞瘤和甲狀腺乳頭狀癌同時存在究竟是一種巧合還是RET基因或其他未知的遺傳基因突變引起的尚不清楚，且相關(guān)報道較少。

1 病例

男，41 歲，發(fā)現(xiàn)左側(cè)甲狀腺腫物1 個月余來我院就診。頸部超聲檢查提示如下。左側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)性病灶：中部實性結(jié)節(jié)甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS）4C類（見圖1）,余擬TI-RADS 3類；右側(cè)甲狀腺囊性結(jié)節(jié)性病灶（TI-RADS 2 類）；甲狀腺峽部增厚；雙側(cè)甲狀旁腺區(qū)未見明顯異常；雙側(cè)頸部未見明顯異常腫大淋巴結(jié)。甲狀腺細針穿刺(fine needle aspiration,FNA)提示左側(cè)甲狀腺乳頭狀癌。入院后查甲狀腺功能、降鈣素以及癌胚抗原和甲狀旁腺激素水平均正常。既往有高血壓病史，血壓近期控制尚可，但手術(shù)當天早晨病人血壓升至200/100 mmHg。病人自述其因緊張而導致血壓升高，經(jīng)團隊討論認為需進一步排除腎上腺腫瘤等相關(guān)疾病引起的高血壓危象。故暫停甲狀腺手術(shù)，進一步檢測血清兒茶酚胺水平，行腎上腺增強CT及MRI檢查。病人兒茶酚胺較高(變腎上腺素126 μg/L，去甲變腎上腺素1 291 μg/L；正常值參考范圍：變腎上腺素0～96 μg/L,去甲變腎上腺素0～163 μg/L)。腎上腺增強CT（見圖2）及MRI（見圖3）檢查顯示直徑約30 mm 的類圓形結(jié)節(jié)，邊界清晰，密度欠均勻，內(nèi)見小片低密度灶，增強掃描明顯強化，強化不均勻。結(jié)合病史考慮嗜鉻細胞瘤可能，MENⅡ待排。經(jīng)過普外科、泌尿外科、內(nèi)分泌科、麻醉科多學科團隊討論,決定先由泌尿外科充分術(shù)前準備后行腹腔鏡下腎上腺腫瘤切除術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后病理檢查結(jié)果提示（左腎上腺）嗜鉻細胞瘤伴皮質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生，具有低度惡性潛能。免疫組織化學檢查結(jié)果如下：CgA(+), AE1/AE3(-)，α-抑制素（α-inhibin）(-)，黑素瘤細胞抗原（Melan-A）(-)，鈣網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）(-), Ki-67(1%), CD34(血管+),Syn(+)（見圖4）。術(shù)后復查病人血清兒茶酚胺水平基本正常。后于我科行甲狀腺癌根治手術(shù)。術(shù)后病理檢查提示，（甲狀腺左葉）乳頭狀癌，最大徑0.7 cm，局灶侵犯被膜，周圍甲狀腺結(jié)節(jié)狀增生。左側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)：3 枚未見癌轉(zhuǎn)移。病人術(shù)后恢復良好，未行基因檢測，順利出院。隨訪指導。存在內(nèi)分泌腫瘤家族遺傳史的病人，如甲狀腺腫瘤、腎上腺腫瘤或垂體瘤，應(yīng)同時篩查多個內(nèi)分泌器官，以防漏診漏治。

圖1 頸部超聲圖Fig 1 Ultrasound of neck

圖2 腎上腺增強CTFig 2 Adrenal enhanced CT

圖3 腹部增強MRIFig 3 Abdominal enhanced MRI

圖4 腎上腺嗜鉻細胞瘤HE染色Fig 4 HE staining showed adrenal pheochromocytoma

2 討論

嗜鉻細胞瘤是一種較少見的腫瘤，大多數(shù)是散發(fā)性腫瘤，約1/3 是遺傳性基因突變引起，且與多種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)[3-4]。當嗜鉻細胞瘤合并甲狀腺腫瘤時往往會先考慮MENⅡ，其多與甲狀腺髓樣癌同時發(fā)病，很少將其與甲狀腺乳頭狀癌關(guān)聯(lián)，同時發(fā)病[5-6]。目前關(guān)于嗜鉻細胞瘤同時合并甲狀腺乳頭狀癌的類似病例報道較少。Sisson 等[7]報道1例同時患有雙側(cè)嗜鉻細胞瘤、垂體瘤和甲狀腺乳頭狀癌的病人，認為這種獨特的結(jié)合可能是某種基因發(fā)生新種系的突變所致。Beck 等[8]報道1 例同時患有嗜鉻細胞瘤和甲狀腺乳頭狀癌兒童的診治經(jīng)驗，且通過基因檢測發(fā)現(xiàn)SDHB基因突變，進而呼吁多中心共同收集、完善這種特殊組合類型病人的臨床資料，從而確定可能存在潛在突變的基因。甲狀腺髓樣癌與嗜鉻細胞瘤的關(guān)聯(lián)在MEN Ⅱ中已得到廣泛的認可[9]。MEN Ⅱ又名Sipple綜合征，主要臨床表現(xiàn)為甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤，根據(jù)其伴或不伴有甲狀旁腺功能亢進，又可分為ⅡA和ⅡB型。MENⅡ發(fā)病的分子基礎(chǔ)主要為RET基因突變[10-11]。RET基因突變在內(nèi)分泌領(lǐng)域主要與甲狀腺乳頭狀癌和MEN Ⅱ密切相關(guān)[12]。RET基因編碼一種跨膜酪氨酸激酶受體，其配體屬于膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotraphic factor，GDNF)家族配體(GDNF family ligand, GFL)[13-14]。這些配體包括GDNF、NRTN、ARTN 和PSPN。RET 受體激活促進細胞生長、增殖和存活[15]。大量研究表明，RET基因在腎上腺髓質(zhì)、散發(fā)性和家族性嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓樣癌以及神經(jīng)嵴的組織中表達[15-16]。RET的重排形式也已在甲狀腺乳頭狀癌以及濾泡性甲狀腺腺瘤、濾泡狀癌和低分化甲狀腺腫瘤中得到證實[17-18]。因此，嗜鉻細胞瘤和甲狀腺乳頭狀癌同時存在有可能是RET基因或其他未知的遺傳基因突變在發(fā)揮作用，兩種疾病有可能存在共同的病變基因。本例病人甲狀腺術(shù)前FNA提示甲狀腺乳頭狀癌，同時合并有高血壓，并未引起重視。幸而病人術(shù)前血壓異常飆升被及時發(fā)現(xiàn)，并進一步查明原因，避免因漏診嗜鉻細胞瘤而導致惡性高血壓事件發(fā)生，進而出現(xiàn)不必要的醫(yī)療糾紛。遺憾的是本例病人因條件的限制未能進行基因檢測。嗜鉻細胞瘤與甲狀腺乳頭狀癌的結(jié)合究竟是巧合還是RET基因或未知的遺傳基因突變引起，目前暫無定論。因此，需要更多類似組合病例的研究結(jié)果及基因檢測的數(shù)據(jù)來驗證。

甲狀腺癌以乳頭狀癌多見，根治性手術(shù)切除是其主要治療方法，預后很好。當甲狀腺癌病人同時合并高血壓、出現(xiàn)異常血壓波動時，應(yīng)進一步排除腎上腺腫瘤。發(fā)現(xiàn)合并嗜鉻細胞瘤時，應(yīng)優(yōu)先手術(shù)切除嗜鉻細胞瘤，避免其引起術(shù)中和術(shù)后高血壓危象而造成嚴重的心血管意外事件發(fā)生。MEN 病人，若條件允許應(yīng)盡早予以基因檢測，篩查是否攜帶或存在基因突變、重排，以利于明確診斷和治療及后期的