生長(zhǎng)激素分泌異常對(duì)心血管疾病的影響

梁 祎

(吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,吉林 吉林 132013)

生長(zhǎng)激素(growth hormone,GH)是一種由垂體前葉分泌的蛋白質(zhì)激素,可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、抑制葡萄糖利用、動(dòng)員脂肪分解以及促進(jìn)鈉、鉀、鈣、磷等元素的攝取及利用。GH在體內(nèi)主要通過(guò)與肝臟的生長(zhǎng)激素受體(growth hormone receptor,GHR)結(jié)合,刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)釋放來(lái)發(fā)揮作用。此外也可以作用于心臟、腎臟、脂肪組織、骨及骨骼肌等臟器組織中的GHR。生理量的GH可促進(jìn)人體生長(zhǎng)發(fā)育、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝,但GH分泌不足時(shí)會(huì)引起生長(zhǎng)激素缺乏癥(growth hormone deficiency,GHD),發(fā)生在幼年容易導(dǎo)致患者生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、身材矮小,發(fā)生在成年則容易導(dǎo)致心血管疾病、骨質(zhì)疏松、全身機(jī)能下降等;GH分泌過(guò)量時(shí)會(huì)導(dǎo)致全身各部分過(guò)度生長(zhǎng),發(fā)生在幼年表現(xiàn)為巨人癥,發(fā)生在成年則表現(xiàn)為肢端肥大癥。由于GH/IGF1軸還參與心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的發(fā)育及相關(guān)功能的調(diào)節(jié),因此GH分泌異常的人群發(fā)生代謝性疾病、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。目前許多研究表明無(wú)論GH缺乏或過(guò)量,均與心臟的結(jié)構(gòu)和功能改變、血管內(nèi)皮的損傷以及心血管疾病危險(xiǎn)因素增加相關(guān),造成心血管系統(tǒng)的損害,與心血管疾病的發(fā)病率及死亡率增加有關(guān)。本文就GH分泌過(guò)多或過(guò)少對(duì)心血管系統(tǒng)的影響及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 GH與心臟結(jié)構(gòu)及功能

在心臟中,GH/IGF-1軸可通過(guò)增加肌肉特異性基因表達(dá)、氨基酸攝取、蛋白質(zhì)合成和改變心肌細(xì)胞大小來(lái)調(diào)節(jié)心臟生長(zhǎng)和代謝,可以通過(guò)增加特定肌肉蛋白mRNA的表達(dá)、增強(qiáng)Ⅰ型鈣通道活性、提高肌絲鈣敏感性來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度瞬變及上調(diào)肌漿網(wǎng)ATP酶水平等控制心臟的固有收縮力[1]。因此生理?xiàng)l件下的GH/IGF-1有助于維持正常心臟質(zhì)量和功能。

1.1 GH過(guò)量對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響

在肢端肥大癥患者中,影像檢查常發(fā)現(xiàn)心臟形態(tài)的顯著改變,隨后發(fā)生心臟重塑和進(jìn)行性心功能損傷。目前認(rèn)為主要是持續(xù)高水平GH作用于心肌細(xì)胞的GHR,促進(jìn)心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成,導(dǎo)致心肌細(xì)胞體積逐漸增大。同時(shí)高水平的GH和IGF-1暴露介導(dǎo)了細(xì)胞外膠原沉積、肌原纖維紊亂、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn),引發(fā)心肌細(xì)胞壞死并最終改變心臟結(jié)構(gòu)[2-3]。此外GH過(guò)量還會(huì)使局部水平衡失調(diào),導(dǎo)致心肌細(xì)胞水腫[4]。心肌病若不能及時(shí)得到控制,心臟舒縮功能受損,最終發(fā)展為心衰。另外,肢端肥大癥患者常并發(fā)有高血壓、高血糖等代謝紊亂疾病,但研究發(fā)現(xiàn)在疾病早期血壓正常的患者中約20%會(huì)出現(xiàn)心肌肥厚,長(zhǎng)期GH過(guò)量引起高血壓的患者中約90%伴有心肌肥厚[5]。表明心肌肥厚的發(fā)生獨(dú)立于高血壓在GH分泌過(guò)量的早期就開(kāi)始出現(xiàn),并隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸惡化,高血壓是其加重因素。此外,一項(xiàng)病例對(duì)照研究,將108例肢端肥大癥患者與年齡、性別相匹配的對(duì)照組的超聲心動(dòng)圖結(jié)果進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)衰老和BMI升高是肢端肥大性心肌病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6],提示肢端肥大癥的診斷及治療應(yīng)盡早,將患者的體重控制在健康范圍內(nèi)有助于控制心肌病變發(fā)展。

GH對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)有直接調(diào)控作用,如誘導(dǎo)蛋白多糖合成、膠原和黏多糖的沉積,因此GH過(guò)量也會(huì)導(dǎo)致心臟瓣膜損傷,引起瓣膜反流[7]。此外約7%～40%的肢端肥大癥患者存在心律失常,較正常人相比,其運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)異搏、陣發(fā)性房顫、室上性或室性心動(dòng)過(guò)速、病態(tài)竇房綜合征和束支傳導(dǎo)阻滯的頻率更高[8]。可見(jiàn)GH過(guò)量導(dǎo)致的心室肥厚、心臟瓣膜損傷和心律失常間相互影響共同作用,導(dǎo)致最終心衰的形成。

治療方面,許多研究已表明GH過(guò)量導(dǎo)致的心臟結(jié)構(gòu)、功能異常,通過(guò)手術(shù)或藥物治療有效降低GH/IGF-1水平后可實(shí)現(xiàn)部分逆轉(zhuǎn)效果[1,7]。近期一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,使用3.0 T磁共振掃描對(duì)50名經(jīng)蝶竇腺體切除術(shù)后的肢端肥大癥患者進(jìn)行了心臟評(píng)估,發(fā)現(xiàn)術(shù)后12個(gè)月男性患者及部分女性患者左室心肌肥厚得到扭轉(zhuǎn),左心房重塑,心室收縮功能恢復(fù)正常,而GH水平恢復(fù)正?；颊叩淖笫倚募≥^GH仍異常者更薄[9]。但手術(shù)和藥物治療能否使心臟結(jié)構(gòu)、功能恢復(fù)至正常發(fā)病前狀態(tài)仍需進(jìn)一步研究。

1.2 GH缺乏對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響

GHD患者心臟結(jié)構(gòu)的改變與GH/IGF-1過(guò)量的表現(xiàn)相反,同樣伴有心功能的進(jìn)行性損害。動(dòng)物模型中早已證實(shí)垂體切除后心臟會(huì)縮小,而在人體,心臟超聲發(fā)現(xiàn)GHD患者心臟形態(tài)的變化主要表現(xiàn)在質(zhì)量減少,其左心室質(zhì)量指數(shù)、左室心肌重量、左室內(nèi)徑和室間隔厚度均減少,且主要表現(xiàn)在GHD的兒童中[10-11]。但有研究用心肌核磁共振對(duì)GHD者心肌結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行評(píng)估,發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比,成年起病的GHD患者也存在主動(dòng)脈瓣區(qū)和左室質(zhì)量指數(shù)減少[12]?？紤]超聲心動(dòng)圖對(duì)左室功能的細(xì)微損害不夠敏感,有研究用平衡放射性核素血管造影術(shù)評(píng)估了GHD患者(無(wú)論兒童或成年后起病)的心功能,發(fā)現(xiàn)年輕GHD患者即出現(xiàn)休息和運(yùn)動(dòng)后收縮功能障礙[10]。而Colao團(tuán)隊(duì)用相同方法進(jìn)行心功能檢查,發(fā)現(xiàn)大部分GHD成人也出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后心功能損害,與年齡及發(fā)病年齡無(wú)關(guān)[13]。因此年齡與GHD心臟結(jié)構(gòu)及功能損害之間的關(guān)系仍待進(jìn)一步研究。

目前重組生長(zhǎng)激素已廣泛應(yīng)用于GHD患者的治療中,許多研究顯示在GH替代治療期間患者心臟質(zhì)量有所改善,其左心室質(zhì)量指數(shù)、左室心肌重量及室間隔厚度與治療前和未接受治療的患者相比顯著增加[1,12]。GH治療6個(gè)月后心臟的收縮和舒張功能得以改善,并且這種效果在治療幾年后仍持續(xù)存在,在兒童GHD患者中表現(xiàn)的更明顯[1]?；贕H在治療GHD患者中對(duì)心功能的改善作用,其在治療心衰方面的研究也頗受關(guān)注。

2 GH與心血管疾病

在血管系統(tǒng)中也存在GH/IGF-I受體的表達(dá)。體外研究表明,GH/IGF-I具有血管生成因子作用,可以通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移形成結(jié)構(gòu)良好的毛細(xì)血管[14]。此外體內(nèi)和體外研究均發(fā)現(xiàn)GH/IGF-I可以通過(guò)刺激一氧化氮(NO)的產(chǎn)生參與控制血管內(nèi)皮功能和血管收縮力。

2.1 GH過(guò)量對(duì)心血管疾病的影響

與普通人相比,GH過(guò)量的肢端肥大癥患者的低密度脂蛋白氧化水平、血漿銅藍(lán)蛋白活性、硫代巴比妥酸活性物水平更高[15],其氧化應(yīng)激增強(qiáng)。此外肢端肥大癥患者的過(guò)氧化氫酶活性、谷胱甘肽濃度、總氧化谷胱甘肽、NO水平降低[16],其抗氧化水平也是降低的[17]。而針對(duì)其促炎因子水平的探究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin,IL-6)、IL-8、IL-1β、脂聯(lián)素、血管生成因子等有不同程度升高,但C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平存在較大爭(zhēng)議。以往有研究表明,病情活動(dòng)的肢端肥大癥患者CRP較健康對(duì)照組相比更低[16],近期也有研究觀(guān)察到肢端肥大癥者超敏CRP高于健康組[18]。未來(lái)對(duì)GH過(guò)量與心血管疾病關(guān)系及機(jī)制的研究值得在炎癥反應(yīng)方面進(jìn)一步探索。另外,肢端肥大癥患者的細(xì)胞間黏附因子-1及血管細(xì)胞黏附因子-1水平高于正常,這些過(guò)表達(dá)的黏附因子介導(dǎo)白細(xì)胞黏附,促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)展[19]。

由于肢端肥大癥患者往往伴隨高血壓、高血糖、脂代謝紊亂等心血管危險(xiǎn)因素,且過(guò)量的GH/IGF-I增強(qiáng)了促炎細(xì)胞因子的表達(dá)及氧化應(yīng)激水平,還會(huì)誘導(dǎo)血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變、誘導(dǎo)黏附分子的表達(dá),同時(shí)誘導(dǎo)血管平滑肌的過(guò)度增殖使血管形態(tài)改變[16],因此動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。已有一些研究證實(shí)了肢端肥大癥患者表現(xiàn)出動(dòng)脈粥樣硬化的早期特征,如頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness,IMT)增加以及小動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙,但也有研究未發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者IMT的變化[1,7]。而研究發(fā)現(xiàn),6個(gè)月的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療可有效降低肢端肥大癥患者的頸總動(dòng)脈IMT[1]。盡管肢端肥大癥患者的動(dòng)脈硬化及心血管風(fēng)險(xiǎn)因素增加,但臨床觀(guān)察到的心血管事件發(fā)生率低于預(yù)期?；仡櫺匝芯勘砻?41%肢端肥大癥患者動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)增加,約一半患者有冠脈鈣化,但這類(lèi)患者實(shí)際發(fā)生心肌梗死事件并未較普通人群增加[15]。而另一前瞻性研究則表明,肢端肥大癥患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)較低,在5年研究期間沒(méi)有患者發(fā)生重大心血管事件[20]。其他研究也同樣發(fā)現(xiàn)新診斷的肢端肥大患者冠狀動(dòng)脈疾病患病率較普通人群無(wú)明顯增加[21]。目前關(guān)于GH過(guò)量與血管粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病之間關(guān)系的證據(jù)較少,且存在爭(zhēng)議,但有研究認(rèn)為肢端肥大癥患者的一些心臟保護(hù)因素(如內(nèi)皮細(xì)胞和全身炎癥的減少)可以抵消動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素的作用[22]。

2.2 GH缺乏對(duì)心血管疾病的影響

GHD患者因NO水平降低使血管抗氧化應(yīng)激能力減弱。研究證實(shí),與健康成人相比,GHD患者的CRP更高,炎癥反應(yīng)提高。接受GH替代治療后,與未經(jīng)治療者相比,CRP、ApoB的水平減輕,但不同研究中IL-6、TNF-α的變化并不一致[23]。此外,妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy associated plasma protein-A,PAPP-A)最近被認(rèn)為與頸動(dòng)脈粥樣硬化和急性冠狀動(dòng)脈綜合征相關(guān),在AGHD中也觀(guān)察到PAPP-A顯著升高,部分患者經(jīng)GH治療可以使其降低[10]。

GHD患者也存在高血壓、脂代謝紊亂、胰島素抵抗等心血管危險(xiǎn)因素,還有主動(dòng)脈擴(kuò)張性降低、血管舒張時(shí)流動(dòng)性改變、凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂等血栓形成特質(zhì)[24],加之抗氧化能力降低、炎癥反應(yīng)增高,其動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)提高。研究還發(fā)現(xiàn),GHD患者的血管IMT增加,且在GHD兒童中就會(huì)出現(xiàn)[13,25]。在未經(jīng)治療的成人及兒童GHD患者中均觀(guān)察到動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,使用GH替代治療后IMT降低,早期動(dòng)脈硬化改變得以逆轉(zhuǎn)[23,26]。

臨床研究已表明,GH替代治療能改善成年及兒童GHD患者的血管內(nèi)皮功能障礙和微血管功能[23],治療至1年還發(fā)現(xiàn)循環(huán)CD34+細(xì)胞數(shù)量增加,而循環(huán)CD34+細(xì)胞缺失是心血管疾病的標(biāo)志及預(yù)測(cè)因子[16]。此外,除了發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮可以表達(dá)大量的IGF-1及其受體間接發(fā)揮作用外[27],也有研究表明全身灌注GH會(huì)導(dǎo)致健康人前臂血流量迅速增加,NO釋放增多,但血漿IGF-1濃度或肌肉IGF-1表達(dá)未見(jiàn)增加,認(rèn)為GH可直接作用于血管內(nèi)皮發(fā)揮作用[28]?？梢?jiàn)GH替代治療一方面能通過(guò)IGF-1激活血管內(nèi)皮NO系統(tǒng),另一方面GH也以自分泌的方式刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及形成毛細(xì)血管,兩種方式共同改善血管內(nèi)皮功能。今后的研究仍應(yīng)繼續(xù)就這一問(wèn)題深入探討加以明確。

3 GH與心血管疾病危險(xiǎn)因素

如前所述,GH具有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、抑制葡萄糖利用、動(dòng)員脂肪分解等生理功能,還可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管張力改變外周阻力,參與血壓的調(diào)節(jié)。因此GH分泌異常會(huì)帶來(lái)許多代謝紊亂疾病、影響血壓變化,增加心血管疾病的已知危險(xiǎn)因素。

3.1 GH過(guò)量與心血管疾病危險(xiǎn)因素

研究發(fā)現(xiàn)與健康人相比,肢端肥大癥患者高血壓、糖脂代謝異常的發(fā)生率更高。經(jīng)治療后GH與血壓均下降,提示GH過(guò)量與高血壓的發(fā)展有關(guān),但具體機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為GH/IGF1直接作用于腎臟或其他間接方式發(fā)揮的抗利尿鈉作用起主要影響[29]。此外,過(guò)量的GH已經(jīng)被證明會(huì)通過(guò)損害胰島素抑制葡萄糖生成和刺激葡萄糖利用的能力來(lái)誘導(dǎo)胰島素抵抗。因此肢端肥大癥患者約16%～46%伴有糖耐量減低[1],胰島素抵抗也會(huì)通過(guò)刺激腎臟對(duì)鈉的吸收及交感神經(jīng)活動(dòng)誘發(fā)高血壓[29]。肢端肥大癥患者還因甘油三酯產(chǎn)生速率增高、清除速率降低導(dǎo)致高甘油三酯血癥,發(fā)生率約為普通人群的3倍。對(duì)13項(xiàng)研究包括305例肢端肥大癥患者進(jìn)行Meta分析顯示,生長(zhǎng)抑素治療可降低甘油三酯水平[30]。此外許多研究報(bào)道了參與脂代謝的卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白、肝脂肪酶和磷脂轉(zhuǎn)移蛋白的降低,導(dǎo)致了肢端肥大癥患者高密度脂蛋白低[16]。

手術(shù)治療肢端肥大癥已被廣泛證實(shí)可以改善患者的胰島素抵抗、血脂異常、內(nèi)皮功能障礙,而1年的回顧性隨訪(fǎng)研究表明手術(shù)或生長(zhǎng)抑素治療均可改善葡萄糖耐量。1年的GHR拮抗劑治療還可以降低收縮壓、改善糖化血紅蛋白[1]。

3.2 GH缺乏與心血管疾病危險(xiǎn)因素

GHD患者因缺乏GH導(dǎo)致蛋白質(zhì)異化、脂肪生成增加,但血糖生成的減少會(huì)被胰島素抵抗的發(fā)展所抵消[1]。許多研究報(bào)道GHD患者伴有中心性肥胖及瘦體重減輕的概率較健康人更高[5],且兒童期起病的患者內(nèi)臟肥胖更為明顯。此外,高胰島素正常血糖鉗夾試驗(yàn)證實(shí)了無(wú)論兒童或成年起病的GHD均存在胰島素抵抗[1]。有研究發(fā)現(xiàn),7年的生長(zhǎng)激素替代治療可以防止與年齡相關(guān)的胰島素敏感性下降,但是生長(zhǎng)激素替代對(duì)胰島素敏感性的影響仍有爭(zhēng)議[24]。GHD血脂變化主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白和甘油三酯升高,高密度脂蛋白降低,且不同發(fā)病年齡無(wú)明顯差異,似乎僅與GHD嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間有關(guān),給予生長(zhǎng)激素治療可以改善血脂[1,25]。

盡管GH/IGF-1促進(jìn)NO生成降低外周阻力,可以降低血壓,且在沒(méi)有嚴(yán)重GHD的代謝綜合征患者中觀(guān)察到生長(zhǎng)激素治療9個(gè)月后舒張壓降低[24],但文獻(xiàn)中對(duì)GHD血壓的研究結(jié)果并不一致。一項(xiàng)對(duì)未經(jīng)治療的成人起病GHD患者進(jìn)行的研究報(bào)告了高血壓患病率增高,但也有報(bào)道血壓不變的研究,此外對(duì)年輕成年GHD患者的研究中還有血壓降低的報(bào)道[24]。GH替代治療后,有研究觀(guān)察到老年GHD患者的血壓降低,但年輕GHD患者的血壓沒(méi)有明顯改善[23]。因此推測(cè)GH替代治療僅在GHD的成人亞群中可以降低血壓,如老年GHD患者及基線(xiàn)舒張壓增高的患者。

總之,GH過(guò)量及缺乏通過(guò)不同的作用方式均會(huì)導(dǎo)致相似的心血管系統(tǒng)損害結(jié)局,控制患者的GH/IGF1在正常水平可以有效改善心血管系統(tǒng)的功能,降低心血管疾病危險(xiǎn)因素,有助于提高患者的預(yù)期壽命。