慢性乙型肝炎患者抗病毒治療隨訪15年1例

趙 陽(yáng),趙 臣

(1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六五醫(yī)院,吉林 吉林 132012;2.吉林醫(yī)藥學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院,吉林 吉林 132013)

1 臨床資料

患者,男,31歲,有乙型肝炎家族史,母親和舅舅為乙肝后肝硬化患者。自訴1996年其舅舅患乙肝后肝硬化去世,母親帶其(5周歲)體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性、抗-HBe陽(yáng)性、抗-HBc陽(yáng)性,肝功、肝臟彩超未見(jiàn)異常,乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)量(HBV-DNA)未查,因無(wú)明顯不適,未治療。2007年高中就讀期間因間斷輕度乏力就診,實(shí)驗(yàn)室檢查HBsAg陽(yáng)性、抗-HBe陽(yáng)性、抗-HBc陽(yáng)性,HBV-DNA 5.9×106copy/mL,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)148 U/L,肝臟彩超未見(jiàn)明顯異常。給予口服拉米夫定100 mg,1次/d,患者癥狀逐漸緩解。3個(gè)月后ALT正常,HBV-DNA降到3.0×103copy/mL。之后HBV-DNA一直在檢測(cè)限以下(當(dāng)時(shí)檢測(cè)限是1.0×103copy/mL),肝功正常。連續(xù)治療1年后,患者不遵醫(yī)囑擅自停藥。停藥后又出現(xiàn)乏力癥狀,2009年2月復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)HBV-DNA 7.8×105copy/mL,ALT 65 U/L,給予肌注重組人干擾素α-2a 300萬(wàn)u,隔日1次,患者癥狀緩解。2009年5月復(fù)查,HBV-DNA降至3.1×103copy/mL,ALT 53 U/L。2009年8月之后多次復(fù)查,HBV-DNA一直在檢測(cè)線(1.0×103copy/mL)以下,肝功正常,療程72周,2010年8月停藥。停藥2個(gè)月后復(fù)查HBV-DNA 3.5×103copy/mL,肝功正常,未治療。2011年1月復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)HBV-DNA 4.5×103IU/mL,ALT 135 U/L,乙肝五項(xiàng)一直沒(méi)有變化,表現(xiàn)為“小三陽(yáng)”?？诜追蚨ㄖ委?HBV-DNA逐漸下降至陰性,ALT下降并保持正常。但治療12個(gè)月后,2012年1月患者又覺(jué)乏力,復(fù)查 HBV-DNA升至1.25×107IU/mL,ALT 766 U/L,乙肝耐藥基因突變檢測(cè)提示拉米夫定耐藥。之后給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯10 mg,1次/d。聯(lián)合用藥以后,HBV-DNA和ALT再次下降。2012年10月,HBV-DNA逐漸降至檢測(cè)線(5.0×102IU/mL)以下,ALT正常。之后維持拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療,肝功和乙肝病毒量控制較好。2020年根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》建議患者把拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯換成口服富馬酸替諾福韋酯,300 mg,1次/d。更換用藥后,患者肝功和HBV-DNA一直維持在正常和檢測(cè)限以下(1.0×102IU/mL)。2022年,經(jīng)多次檢查患者HBV-DNA<20 IU/mL,HBeAg陰性,HBsAg 1400 IU/mL。根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2022版)》推薦意見(jiàn)第17條,結(jié)合患者個(gè)人意愿,加用聚乙二醇干擾素α(Peg-IFN-α),每周1次。治療24周時(shí),HBsAg 900 IU/mL,結(jié)合指南停用Peg-IFN-α,繼續(xù)口服富馬酸替諾福韋酯治療至今。

2 討 論

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是世界性的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。我國(guó)是CHB高發(fā)地區(qū),雖然隨著新生兒乙肝疫苗計(jì)劃免疫接種的開(kāi)展,我國(guó)HBsAg陽(yáng)性率呈現(xiàn)逐年下降趨勢(shì),但CHB依然是嚴(yán)重威脅廣大人民群眾身心健康的重大傳染病。本個(gè)案的一個(gè)特點(diǎn)是患者發(fā)病年齡小,有家族史,考慮母嬰垂直傳播感染。感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)的年齡是影響感染慢性化最主要的因素[2]。母嬰傳播主要發(fā)生在圍產(chǎn)期,嬰幼兒感染HBV后易發(fā)展為慢性感染,并且此類患兒多數(shù)處于免疫耐受狀態(tài),病毒不易清除[3]。另有研究認(rèn)為HBV變異株可能直接造成宮內(nèi)感染[4],形成免疫逃逸株,從而造成乙肝疫苗免疫阻斷失敗。因此,對(duì)可能由垂直傳播感染的患者更應(yīng)該定期復(fù)查,及時(shí)治療,避免疾病進(jìn)展。本案患者幼年發(fā)病,經(jīng)長(zhǎng)達(dá)15年的抗病毒治療,期間經(jīng)歷了《慢性乙型肝炎防治指南》的多次更新,治療方案的及時(shí)調(diào)整,抗病毒治療藥物的新老交替,核苷類藥物和干擾素α(IFN-α)的聯(lián)合應(yīng)用。但治療期間患者依從性差,不遵醫(yī)囑自行停藥,導(dǎo)致HBV變異,病毒學(xué)多次反彈,HBV-DNA和ALT反復(fù)波動(dòng),HBsAg持續(xù)高位,難以清除,給患者的身體埋下了隱患。

本個(gè)案的第二個(gè)特點(diǎn)是患者擅自停用拉米夫定后引起病毒學(xué)反彈,產(chǎn)生耐藥。拉米夫定是低耐藥基因屏障藥物,隨治療時(shí)間延長(zhǎng),病毒耐藥突變的發(fā)生率增高[5]。該患者就是在治療過(guò)程中,乙肝病毒發(fā)生了變異,對(duì)拉米夫定產(chǎn)生了耐藥現(xiàn)象。抗病毒治療過(guò)程中隨意停藥、依從性差導(dǎo)致的耐藥成為臨床治療面臨不可忽視的問(wèn)題[6]?；颊叱霈F(xiàn)拉米夫定耐藥后,改為阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定口服用藥。二者之間無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)且具有互補(bǔ)性[7],聯(lián)合用于治療拉米夫定耐藥的CHB能有效抑制HBV-DNA復(fù)制,降低耐藥率,改善患者肝臟功能[8],在本案中起到了良好的治療效果。

本個(gè)案的第三個(gè)特點(diǎn)是患者在拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療過(guò)程中,雖然還沒(méi)有出現(xiàn)病毒學(xué)突破,但是根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[9]指導(dǎo)意見(jiàn)及時(shí)建議患者更換強(qiáng)效高耐藥基因屏障的藥物,即富馬酸替諾福韋酯。富馬酸替諾福韋酯是強(qiáng)效、高耐藥基因屏障藥物,對(duì)拉米夫定耐藥、阿德福韋酯耐藥以及二藥聯(lián)合耐藥等情況都有較高的病毒學(xué)應(yīng)答,且耐受性良好[5,8],患者換藥后治療效果驗(yàn)證了這一結(jié)論。

本個(gè)案的第四個(gè)特點(diǎn)是患者在抗病毒治療過(guò)程中兩次應(yīng)用了IFN-α。IFN-α能調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng),提高人體HBeAg和抗-HBe轉(zhuǎn)陰率,病毒學(xué)反應(yīng)更持久[10]。長(zhǎng)效干擾素(PEG-IFN-α)在HBeAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)及HBsAg清除方面更具優(yōu)勢(shì)[11]。但I(xiàn)FN-α耐受性低、不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高,一定程度上限制了其臨床使用[5]?；颊叩谝淮螁为?dú)應(yīng)用IFN-α治療是在患者自行停用拉米夫定出現(xiàn)病毒反彈和肝功波動(dòng)后,應(yīng)用IFN-α治療效果顯著,持續(xù)治療72周后停藥,停藥2個(gè)月后出現(xiàn)了病毒學(xué)反彈。第二次應(yīng)用IFN-α是在服用富馬酸替諾福韋酯治療2年后,患者HBV-DNA低于檢測(cè)線,HBeAg陰性,HBsAg 1400 IU/mL,且持續(xù)保持較高水平。因此根據(jù)2022版防治指南推薦意見(jiàn)加用Peg-IFN-α治療,期望促進(jìn)HBsAg轉(zhuǎn)陰。但連續(xù)治療24周后HBsAg仍保持在900 IU/mL,結(jié)合患者既往治療史、HBsAg波動(dòng)情況及2022版指南意見(jiàn),考慮HBsAg清除可能性低,故停用Peg-IFN-α,繼續(xù)口服富馬酸替諾福韋酯治療。

總之,HBV容易變異,且HBV-DNA易與患者細(xì)胞DNA整合,而目前的抗病毒藥物主要作用是抑制病毒復(fù)制但不能徹底清除HBV,因此CHB的抗病毒治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程。雖然HBV不易清除,但抗病毒治療可以抑制病毒復(fù)制,減輕肝臟炎癥,延緩肝組織疾病的進(jìn)展,改善生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存時(shí)間。