吲哚菁綠在機器人胃癌手術中安全性與有效性的Meta分析

張珍瑜,鄧 春,郭 智,劉 洋,齊恒鐸,李小軍

(1.西安醫(yī)學院,陜西 西安,710021;2.陜西省人民醫(yī)院普通外科)

胃癌是全球第五大最常見的惡性腫瘤,也是全球第四大癌癥相關死亡原因[1]。充分的淋巴結清掃利于胃癌的準確分期,近年研究表明,更多數(shù)量的淋巴結清掃不僅利于準確的胃癌分期,還能提高患者的遠期預后[2-4]。與傳統(tǒng)腹腔鏡手術相比,達芬奇機器人胃癌根治術的解剖更加精細,血管脈絡化更容易,淋巴清掃更徹底[5-6]。但因為胃的解剖復雜、血供豐富[7-9],如何進行安全、充分的淋巴結清掃是機器人胃癌根治術的難點與熱點。吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的體內使用的染料,近年ICG熒光成像技術得到廣泛應用[10]。ICG具有更好的穿透性,更容易識別脂肪組織內的淋巴結,在可見光下的淋巴結顯影較其他染料更好[11-12]。ICG熒光成像已在多種腫瘤外科手術中顯示出優(yōu)越性[13-17]。機器人胃癌手術淋巴清掃過程中可采用熒光模式協(xié)助尋找正確解剖間隙進行淋巴結清掃;難以鑒別血管與淋巴結時,可使用熒光模式進行甄別;清掃結束后,可使用熒光模式檢查有無遺漏淋巴結;使淋巴結清掃更徹底,清掃過程更安全[18-19]。然而,ICG引導淋巴結清掃在機器人胃切除術中的應用尚處于初步階段,文獻檢索發(fā)現(xiàn)相關文章均為小樣本、單中心研究[18,20-23]。本研究目的是通過Meta分析的方法評估ICG近紅外熒光成像引導淋巴結清掃在機器人胃癌根治術中的安全性與有效性,主要指標為淋巴結清掃數(shù)量,以評估ICG近紅外熒光成像引導淋巴結清掃的有效性;次要指標為手術時間、術中失血量、術后并發(fā)癥,以評估安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 根據(jù)PRISMA指南要求[24]進行系統(tǒng)的文獻回顧與Meta分析。開始本研究前,該方案已在INPLASY注冊(INPLASY2021110062)。檢索數(shù)據(jù)庫為Embase、Web of Science、PubMed、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。檢索時間截至2022年7月。英文數(shù)據(jù)庫檢索策略采用主題詞與自由詞相結合:(1)stomach neoplasms;(2)indocyanine green;中文數(shù)據(jù)庫檢索關鍵詞:(1)胃癌;(2)吲哚菁綠。對所檢出文獻進行手工查閱與篩選,檢索過程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準:(1)診斷為胃癌;(2)ICG示蹤或無ICG示蹤劑引導的機器人胃切除術;(3)具有完整數(shù)據(jù);(4)回顧性、前瞻性研究及隨機對照試驗。排除標準:(1)會議、概要、綜述、個案報道、動物研究;(2)必須數(shù)據(jù)不全、缺失;(3)非對照研究;(4)同一單位或作者的重復研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻質量評價 由兩位作者獨立篩選文獻并提取數(shù)據(jù),如存在爭議時,通過與第三位作者討論并解決分歧。收集的數(shù)據(jù)包括:第一作者、出版年份、國家、研究設計、研究的時間段、ICG組與非ICG組例數(shù)、淋巴結清掃數(shù)量、手術時間、術中失血量、術后并發(fā)癥。納入的隊列研究質量采用紐卡斯爾-渥太華質量評估量表評估[25],得分為6分或更高的研究被認為是高質量,可納入。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用R Studio 4.2.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用比值比(odds ratio,OR)分析二分類變量,加權均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)評估連續(xù)性變量。對于僅提供中位數(shù)和極差的研究,采用McGrath等提出的方法將數(shù)據(jù)轉換為均值和標準差[26]。統(tǒng)計異質性采用χ2檢驗、I2檢驗進行評估,P<0.10或I2>50%時,認為納入文獻存在明顯異質性,采用隨機效應模型;I2<50%時,采用固定效應模型;I2<50%說明各項研究間低異質性,而50%～75%與≥75%分別表示中度與高度異質性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對于中度異質性的淋巴結清掃數(shù)量使用敏感性分析進行二次分析,以確定異質性來源。

2 結 果

2.1 納入文獻的特征 根據(jù)納入標準進行文獻檢索與篩選后,共5篇英文論文納入Meta分析,Kwon等[18]、Romanzi等[20]、Cianchi等[22]的研究為前瞻性隊列研究,Lan等[21]、Tian等[23]的研究為回顧性隊列研究;共納入312例胃癌患者(ICG組128例,非ICG組184例),發(fā)表于2017～2022年,來自三個國家(韓國、意大利、中國),樣本量20～80。納入文獻的一般信息見表1。

表1 納入研究基本特征

2.2 ICG注射特征 多采用黏膜下注射,于術中或術前1 d進行;研究中均未報道ICG相關并發(fā)癥。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 淋巴結清掃數(shù)量 5項研究均報道了淋巴結清掃數(shù)量,ICG組清掃淋巴結數(shù)量多于非ICG組(WMD=8.80,95%CI:4.37～13.23,P=0.001),具有中度異質性(P=0.07,I2=53%),見圖2。

圖2 兩組淋巴結清掃數(shù)量的比較

2.3.2 手術時間 5項研究均報道了手術時間,兩組手術時間差異有統(tǒng)計學意義,ICG組手術時間短于非ICG組(WMD=-11.85,95%CI:-22.40～-1.30,P=0.028),異質性低(P=0.39,I2=2%),見圖3。

圖3 兩組手術時間的比較

2.3.3 術中失血 3項研究報道了術中失血,Meta分析顯示,兩組術中失血量差異無統(tǒng)計學意義(WMD=-3.82,95%CI:-11.25～3.61,P=0.314),無異質性(P=0.94,I2=0),見圖4。

圖4 兩組術中出血量的比較

2.3.4 術后并發(fā)癥 4項研究報道了術后并發(fā)癥發(fā)生率。兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.94,95%CI:0.43～2.06,P=0.879),無異質性(P=0.92,I2=0),見圖5。

圖5 兩組術后并發(fā)癥的比較

2.4 敏感性分析 為評估單項研究的影響、分析淋巴結清掃數(shù)量的異質性,我們進行了敏感性分析,剔除單項研究后,統(tǒng)計學結果顯示,總的WMD與95%CI結果相似。因此說明結論相對可靠。

3 討 論

隨著精準微創(chuàng)手術時代的到來,近年,機器人胃切除術中應用ICG近紅外熒光成像技術成為新的探索。本研究結果顯示,ICG近紅外熒光成像引導下的機器人胃癌根治術可清掃更多的淋巴結,并縮短手術時間,術中失血量、術后并發(fā)癥發(fā)生率與無ICG引導的機器人胃癌根治術相似,這表明機器人胃癌根治術中應用ICG近紅外熒光成像引導淋巴結清掃具有較好的安全性與有效性。

目前有多項關于腹腔鏡胃癌手術中應用ICG近紅外熒光成像的研究[27-28],我們認為,討論ICG近紅外熒光成像在機器人胃癌手術中的應用也很有必要。自2002年Hashizume等[29]首次報道達芬奇機器人胃癌根治術以來,機器人胃切除術越來越受歡迎。達芬奇機器人手術系統(tǒng)由于去除手顫,并具有三維放大視野及操作靈活、精確、穩(wěn)定等優(yōu)勢更加有助于淋巴結清掃[30-32]。機器人手術雖具有優(yōu)勢,但也存在一定的局限性,如缺乏觸覺反饋。作為達芬奇機器人手術系統(tǒng)的一部分,熒光成像技術有助于克服缺乏觸覺反饋的問題,并提高安全性。Cianchi等[5]、Pan等[33]的研究也證實了機器人手術在根治性胃切除淋巴結清掃術中的優(yōu)勢。

本研究中ICG近紅外熒光成像引導下檢出的淋巴結數(shù)量更多(WMD=8.80,95%CI:4.37～13.22,P=0.001),可能歸因于兩個方面:首先,ICG具有近紅外吸收與發(fā)射熒光的特性[34],在近紅外熒光模式下可清晰定位胃周淋巴結及邊界,在其引導下進行淋巴結清掃,增加了術中淋巴結清掃數(shù)量[11,19]。第二,ICG近紅外熒光成像具有極高的靈敏度,即使微小的淋巴結也可識別[18,35],并且較長的近紅外波長能更好地穿透、識別脂肪組織內的淋巴結,從而清掃更多的淋巴結。最近發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn),ICG熒光對于轉移性淋巴結識別的準確性、靈敏度、特異性低于90%[22]。這表明使用ICG熒光成像檢測淋巴結時,可能存在假陰性的可能,一定程度上與淋巴結被大量癌細胞浸潤或淋巴管被癌栓阻塞導致陽性淋巴結不能顯影有關[36]。雖然ICG有其局限性,但仍具有一定的指導作用。既往研究發(fā)現(xiàn),充分的淋巴結清掃與胃癌患者更好的長期生存有關[37-39]。因此,ICG引導下的機器人胃切除術可能預后更好。本Meta分析中納入的文章缺乏長期隨訪內容,未來需要通過更多、更高質量的長期生存證據(jù)進一步證實。

術中失血量、手術時間、術后并發(fā)癥是評估手術安全性的重要因素。本Meta分析結果顯示,ICG組手術時間短于非ICG組,兩組術中出血量相似。Herrera-Almario等發(fā)現(xiàn)[19],ICG的應用及紅外熒光評估的時間較短,對總的手術時間影響不大。Romanzi等[40]也發(fā)現(xiàn),對于使用熒光淋巴管造影造成的手術時間的延長可以忽略不計。ICG組縮短手術時間的原因可能是:外科醫(yī)生可通過移動手指在三維普通光成像與近紅外成像之間輕松切換,在ICG近紅外成像的實時指導下能快速定位腫瘤。此外,由于ICG被淋巴系統(tǒng)吸收并與白蛋白結合,可在淋巴結清掃過程中對淋巴引流途徑進行清晰顯影,并根據(jù)不同組織的攝取率,有效區(qū)分淋巴組織與血管、胰腺等器官組織,從而在淋巴結清掃過程中避免損傷淋巴結、血管及鄰近器官組織,減少術中不必要的出血[30-31],尤其在清掃幽門下淋巴結這一具有挑戰(zhàn)性的操作時;此外,在復雜的機器人手術中,即使少量出血也容易影響手術視野,導致止血操作更加頻繁,更少的出血能使手術進程更加順利,手術時間也會相應縮短。本研究結果顯示,兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。上述均表明ICG熒光成像技術應用于機器人胃癌根治術中是安全、可行的。

本研究的局限性:(1)本文納入的文獻3篇為前瞻性研究,2篇為回顧性臨床研究,與前瞻性研究相比,回顧性研究的結果并不那么令人信服。(2)淋巴結清掃總數(shù)方面的異質性顯著,這一結果主要歸因于選擇偏差、回顧性研究的固有缺陷及術者技術。因納入文章較少,無法進行亞組分析。(3)部分文獻病例數(shù)較少,可能影響了兩組比較的可靠性。(4)因文獻研究時間均為近年,缺少術后長期腫瘤學結果的相關數(shù)據(jù),這也是我們將來進一步研究的重點。

本Meta分析表明,ICG近紅外熒光成像引導的機器人胃癌根治術是安全、有效的,可有效增加淋巴結清掃數(shù)量,縮短手術時間,且不會增加術中失血與術后并發(fā)癥。由于本研究納入的文獻數(shù)量及質量有限,因此需要更多高質量的證據(jù),尤其是大樣本、具有遠期療效分析的前瞻性隨機對照研究。