血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP對(duì)肺癌早期診斷及病理類型鑒別的臨床價(jià)值

張濤，張波，張學(xué)偉，周瑩

1.安康市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 安康 725000；

2.安康市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 安康 725000

肺癌作為嚴(yán)重威脅人類生命安全的一類腫瘤性疾病，也是導(dǎo)致臨床上腫瘤相關(guān)死亡的主要原因而備受關(guān)注，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)肺癌引發(fā)的死亡率達(dá)到20%及以上，且發(fā)病率及死亡率逐年升高[1-2]。臨床上將肺癌分為小細(xì)胞癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細(xì)胞癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)兩類，其中NSCLC占到肺癌人數(shù)的8成以上，在肺癌中最常見，主要包括有鱗癌及腺癌等類型[3-4]。多數(shù)肺癌患者早期臨床癥狀不明顯，早期診斷無特異性，導(dǎo)致確診率低，確診時(shí)間較長(zhǎng)，給患者的治療和預(yù)后帶來了嚴(yán)重影響[5]，因此在肺癌早期采用高效合理的診斷手段對(duì)降低肺癌死亡率以及改善肺癌患者預(yù)后意義重大。目前在臨床上常使用血清腫瘤標(biāo)志物作為檢測(cè)指標(biāo)來對(duì)肺癌高發(fā)人群進(jìn)行篩查，具有無創(chuàng)、便捷等優(yōu)點(diǎn)[6]。常見的標(biāo)志物有血清細(xì)胞角蛋白19 片段(serum cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)、癌 胚 抗 原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)、人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)以及胃泌素釋放肽前體(recombinant pro-gastrin releasing peptide，ProGRP)[7-8]。在早期肺癌的診斷中，往往單一檢測(cè)指標(biāo)的敏感度和特異性較差。因此，本研究通過探究血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 及ProGRP對(duì)肺癌早期診斷及病理分型的臨床價(jià)值，以提高肺癌早期診斷的敏感度和特異度。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年2 月至2022 年2 月安康市中心醫(yī)院收治的280例肺癌早期患者作為肺癌組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)滿足肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)臨床分期處于Ⅰ和Ⅱ；(3)患者年齡30～70 歲；(4)患者對(duì)研究方案充分了解后簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡＜30歲或＞70 歲；(2)伴有嚴(yán)重的凝血功能障礙，或伴有其他惡性腫瘤者；(3)接受過化療或放療者；(4)伴有肺部其他疾病。另選取同期收治的100例肺部良性疾病患者作為良性對(duì)照組，其中慢性阻塞性肺病患者42 例，肺結(jié)核患者25 例，肺部血管瘤患者33 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：20201109)。

1.2 方法

1.2.1 血 清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 及ProGRP 檢測(cè)方法 對(duì)肺癌組和良性對(duì)照組患者在入院次日進(jìn)行空腹采血，均靜脈取血6 mL，對(duì)血液樣品進(jìn)行離心以分離血液中的血清，轉(zhuǎn)速設(shè)為3 500 r/min，離心10 min取上清液備用。采用安圖A2000 PLUS全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑盒(CFDA批準(zhǔn)文號(hào)：20153401237；20153401238)檢 測(cè) 血 清CYFRA21-1、SCC 水平，西門子centaur XP 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑盒(CFDA 批準(zhǔn)文號(hào)：20163402679)檢測(cè)血清CEA 水平，羅氏E602 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑盒(CFDA 批準(zhǔn)文號(hào)：20153403726；20163404578)檢測(cè)血清HE4、ProGRP水平。

1.2.2 病理分型方法 對(duì)肺癌組和良性對(duì)照組患者均使用CT掃描，根據(jù)結(jié)果確定進(jìn)針部位及深度，在CT協(xié)助下進(jìn)行穿刺，進(jìn)而使用活檢槍進(jìn)行切割，得到病灶組織樣品，根據(jù)病理活檢結(jié)果，確定相應(yīng)的病理類型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；采用受試者工作特征曲線(ROC)分析血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP對(duì)肺癌早期診斷的價(jià)值。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較 兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

注：基礎(chǔ)疾病包括高血壓、糖尿病等疾病。Note:Underlying diseases included hypertension,diabetes mellitus,and other diseases.

組別例數(shù)性別年齡(歲)體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)基礎(chǔ)疾病(種)肺癌組良性對(duì)照組χ2/t值P值280 100男性138(49.29)52(52.00)女性142(50.71)48(48.00)0.217 0.641 52.74±8.12 53.86±10.73 1.083 0.280 21.39±1.34 21.33±1.27 0.390 0.697 1.02±0.13 0.99±0.15 1.900 0.058

2.2 兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 及ProGRP 水平比較 與良性對(duì)照組比較，肺癌組患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平均較高，且肺癌組的上述各項(xiàng)指標(biāo)水平明顯高于良性對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between the two groups(±s)

表2 兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between the two groups(±s)

組別肺癌組良性對(duì)照組t值P值例數(shù)280 100 CYFRA21-1(ng/mL)2.04±1.87 1.15±0.43 4.711 0.001 CEA(ng/mL)3.08±0.82 2.54±0.71 5.848 0.001 SCC(ng/mL)4.51±1.54 3.09±1.68 7.725 0.001 HE4(pmol/L)60.14±15.88 45.14±17.56 7.882 0.001 ProGRP(μg/L)61.27±19.34 50.14±18.73 4.981 0.001

2.3 血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP及聯(lián)合5項(xiàng)指標(biāo)診斷肺癌早期的臨床價(jià)值 繪制ROC特征曲線，結(jié)果顯示，血清CYFRA21-1 診斷肺癌早期的最佳截?cái)嘀禐?.830 ng/mL，CEA 最佳截?cái)嘀禐?.856 ng/mL，SCC 最佳截?cái)嘀禐?.140 ng/mL，HE4 最佳截?cái)嘀禐?0.340 pmol/L，ProGRP 最佳截?cái)嘀禐?7.605 μg/L，對(duì)肺癌早期診斷具有一定程度的預(yù)測(cè)價(jià)值，5項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷肺癌早期的AUC及敏感度均高于單一指標(biāo)診斷，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3與圖1。

圖1 CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP 及聯(lián)合5 項(xiàng)指標(biāo)診斷肺癌早期的ROCFigure 1 ROC of serum CYFRA21-1, CEA, SCC, HE4, ProGRP alone and in combination in the diagnosis of early lung cancer

表3 血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP及聯(lián)合5項(xiàng)指標(biāo)診斷肺癌早期的臨床價(jià)值Table 3 Clinical value of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,ProGRP alone and in combination in the diagnosis of early lung cancer

2.4 不同病理類型患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 及ProGRP 水平比較 SCLC 組患者的ProGRP 水平明顯高于NSCLC 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而兩組患者血清CYFRA21-1、CEA、SCC 及HE4 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；NSCLC 中，腺癌組患者的SCC 水平明顯高于鱗癌組，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、HE4 及ProGRP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4 和表5。

表4 SCLC與NSCLC患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比較(±s)Table 4 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between SCLC and NSCLC(±s)

表4 SCLC與NSCLC患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比較(±s)Table 4 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between SCLC and NSCLC(±s)

組別SCLC組NSCLC組t值P值例數(shù)28 252 CYFRA21-1(ng/mL)2.53±1.52 1.98±1.43 1.919 0.056 CEA(ng/mL)3.28±0.97 3.06±0.85 1.281 0.201 SCC(ng/mL)4.58±1.39 4.51±1.42 0.248 0.804 HE4(pmol/L)59.14±13.77 60.26±15.06 0.376 0.707 ProGRP(μg/L)78.31±17.46 59.37±12.78 7.145 0.001

表5 腺癌與鱗癌患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比較(±s)Table 5 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between adenocarcinoma and squamous cell carcinoma(±s)

表5 腺癌與鱗癌患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比較(±s)Table 5 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between adenocarcinoma and squamous cell carcinoma(±s)

組別腺癌組鱗癌組t值P值例數(shù)191 61 CYFRA21-1(ng/mL)1.95±1.35 2.09±1.34 0.706 0.481 CEA(ng/mL)3.04±1.56 3.13±1.07 0.420 0.675 SCC(ng/mL)5.50±2.73 1.42±0.05 11.656 0.001 HE4(pmol/L)59.99±13.61 61.12±15.34 0.547 0.585 ProGRP(μg/L)59.62±19.43 58.60±15.46 0.374 0.709

3 討論

受霧霾、沙塵天氣等不良因素的影響，肺癌等肺部疾病的發(fā)病率明顯升高，同時(shí)由肺癌等疾病導(dǎo)致的死亡率也顯著上升，對(duì)國(guó)人的身心健康造成了嚴(yán)重威脅[10]。有研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肺癌往往發(fā)生在支氣管、肺泡以及腺體等部位，根據(jù)部位與組織的不同，在分型上常將其分為細(xì)支氣管肺泡癌、腺癌與鱗癌等三大類[11]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肺癌患者的存活率為15%，臨床上一般采用外科手術(shù)治療。隨著肺癌確診時(shí)間的延長(zhǎng)，患者預(yù)后水平會(huì)隨之下降，因此縮短確診時(shí)間是有效提高肺癌患者生存率的有效方法之一[12]。臨床上對(duì)于肺癌的早期診斷還存在一定的難度，目前常用的手段有胸片、CT 掃描、支氣管鏡檢查、穿刺及液體活檢等[13]。盡管胸片以及CT等影像學(xué)診斷具有一定的診斷效能，但是對(duì)于部分肺癌患者機(jī)體內(nèi)微小的轉(zhuǎn)移性病灶，其檢出率較低，且在監(jiān)控患者的病情嚴(yán)重程度方面實(shí)施困難[14-15]。隨著實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段與工具的不斷進(jìn)步，腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)精密度隨之提高，從而在臨床腫瘤診斷中腫瘤標(biāo)志物逐漸占據(jù)主要地位，但目前對(duì)于肺癌的診斷尚未確認(rèn)其對(duì)應(yīng)的特異性標(biāo)志物。

本研究結(jié)果顯示，肺癌組的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 以及ProGRP 水平均顯著高于良性對(duì)照組，且ROC 特征曲線結(jié)果顯示血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP對(duì)肺癌早期診斷具有一定程度的預(yù)測(cè)價(jià)值，5項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷肺癌早期的AUC及敏感度均高于單一指標(biāo)診斷，證實(shí)血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 聯(lián)合ProGRP 對(duì)診斷肺癌早期有較高的臨床價(jià)值，建議臨床密切監(jiān)測(cè)。這與高翔等[16]的研究結(jié)果一致。CYFRA21-1 是來自于細(xì)胞角蛋白可溶性片段與單克隆抗體互相結(jié)合而產(chǎn)生的細(xì)胞角蛋白21 片段，其一般存在于患者子宮及肺組織上皮細(xì)胞中，肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)會(huì)促進(jìn)其水平的升高，當(dāng)患者機(jī)體的肺癌細(xì)胞被溶解時(shí)，CYFRA21-1 也隨之溶解而進(jìn)入血清中，使得表達(dá)水平變高[17]，因此CYFRA21-1常被用于臨床中診斷肺癌等疾病。CEA 作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，當(dāng)機(jī)體處于正常狀態(tài)下時(shí)，一般維持在較低水平，CEA已被證實(shí)可為早期結(jié)直腸癌以及胃癌、肺癌等疾病的診斷提供依據(jù)，在腫瘤疾病的診斷及監(jiān)測(cè)方面具有重要意義[18]。SCC 常被應(yīng)用于宮頸癌、肺癌以及皮膚、消化腫瘤等方面的疾病診斷[19]。HE4 是近年來臨床上使用的一種新型腫瘤標(biāo)志物，作為分泌性糖蛋白的一種，其結(jié)構(gòu)中含有大量的酸性多肽類物質(zhì)，屬于蛋白酶抑制劑的特殊類型之一，HE4往往在卵巢癌患者中表達(dá)水平較高，從而一般被用于檢測(cè)卵巢癌的發(fā)生與復(fù)發(fā)等，而在肺癌的診斷中研究較少[20]。ProGRP 由于是GRP 的前體結(jié)構(gòu)，能在血清中穩(wěn)定存在，廣泛存在于神經(jīng)組織、肺組織等的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，其水平代表了GRP 的表達(dá)水平，一般被用于診斷SCLC[21]。SCLC患者的ProGRP水平顯著高于NSCLC 患者，腺癌患者的SCC 水平顯著高于鱗癌患者，提示了在鑒別肺癌病理類型時(shí)，可選擇ProGRP 指標(biāo)鑒別NSCLC 與SCLC，選擇SCC 指標(biāo)鑒別NSCLC 中的腺癌與鱗癌。另外，本研究局限性在于樣本量較少，且診斷結(jié)果可能還受其他因素的影響，相關(guān)結(jié)論有待進(jìn)一步論證。

綜上所述，肺癌早期患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平與肺部良性疾病患者比較更高，各指標(biāo)對(duì)肺癌早期的診斷方面均具有一定的臨床意義。在鑒別肺癌病理類型時(shí)，可選擇ProGRP 指標(biāo)鑒別NSCLC 與SCLC，選擇SCC 指標(biāo)鑒別NSCLC 中的腺癌與鱗癌。血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4聯(lián)合ProGRP 對(duì)肺癌早期診斷的臨床價(jià)值高，建議臨床密切監(jiān)測(cè)。