鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合SGB對非小細(xì)胞肺癌中重度癌痛患者的鎮(zhèn)痛效果

白曉博，魏曉輝，賈本治

1.陜西省康復(fù)醫(yī)院手術(shù)麻醉科，陜西 西安 710065；

2.陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科，陜西 西安 710061；

3.陜西省康復(fù)醫(yī)院脊髓損傷康復(fù)科，陜西 西安 710065

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最常見的肺癌類型，占肺癌的80%～85%[1-2]。據(jù)調(diào)查，65%中晚期NSCLC患者在整個病程中伴隨中度至重度疼痛[3]，癌痛可以由腫瘤直接引起，也可由化療等引起，嚴(yán)重影響患者的正常生活，因此有必要對中晚期NSCLC患者進(jìn)行癌痛干預(yù)治療[4]。鹽酸羥考酮緩釋片應(yīng)用廣泛，適合中晚期癌痛干預(yù)[5-6]。鹽酸羥考酮緩釋片為半合成的新型緩釋止痛片，具有作用速度快、鎮(zhèn)痛作用強、持續(xù)時間久的特點，可以減輕NSCLC患者中重度癌痛[7]。鹽酸羥考酮是類似于嗎啡的鎮(zhèn)痛成分[8]，由于存在個體差異，大劑量使用患者可能會出現(xiàn)耐受性和依賴性等不良反應(yīng)。星狀神經(jīng)節(jié)(stellate ganglion，SG)是位于頸段和胸段神經(jīng)節(jié)交匯處的結(jié)締神經(jīng)組織，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯(stellate ganglion block，SGB)是在頸部和胸部SG結(jié)締組織內(nèi)注射局麻藥，麻痹神經(jīng)節(jié)而抑制交感神經(jīng)反應(yīng)[9]。SGB通過下丘腦調(diào)節(jié)機體的應(yīng)激激素水平，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，阻滯痛覺在神經(jīng)元的傳遞[10]。SGB是目前疼痛科與麻醉科廣泛使用的一種鎮(zhèn)痛方法，具有速度快、效果好、并發(fā)癥少等特點。臨床研究表明，SGB與多種麻醉藥物輔助治療癌痛具有良好的效果[11]。本研究進(jìn)一步探究鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合SGB 對NSCLC 患者鎮(zhèn)痛效果及對β-內(nèi)啡肽(β-endorphin，β-EP)、5-羥 色 胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平的影響，以期為患者的鎮(zhèn)痛治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2022 年3 月陜西省康復(fù)醫(yī)院收治的84例NSCLC中重度癌痛患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)影像學(xué)及手術(shù)病理診斷為NSCLC；(2)疼痛數(shù)字評分量表(Numeric Rating Scale，NRS)[12]評分≥4分；(3)腫瘤患者功能狀態(tài)及體力狀況(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS)評分0～2 分；(4)患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重腹瀉、嘔吐等影響藥物口服、吸收的消化系統(tǒng)疾病者；(2)合并活動性心腦血管疾病者；(3)中重度肝腎功能損傷者，合并有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、哮喘、高碳酸血癥者，合并羥考酮藥物過敏者；(4)孕婦、中途死亡或退出研究。采用隨機數(shù)表法將納入患者分為觀察組和對照組，每組42 例。兩組患者的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)陜西省康復(fù)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的基線資料比較Table 1 Comparison on baseline data between the two groups

1.2 治療方法 兩組患者均予以常規(guī)化療。對照組患者給予奧施康定(鹽酸羥考酮緩釋片的商品名，北京萌蒂制藥股份有限公司生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20090214)整片吞服治療，首次服用阿片類藥物的NSCLC中度癌痛患者起始劑量為10 mg/12 h，重度癌痛患者起始劑量為20 mg/12 h，對于癌痛不能控制者，根據(jù)疼痛暴發(fā)情況調(diào)整劑量，最高用藥劑量不超過200 mg/12 h，根據(jù)病情仔細(xì)滴定劑量，直至理想止痛。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加以SGB聯(lián)合治療，SGB 雙側(cè)交替阻滯，1 次/d。具體操作：利用超聲探頭尋找C7與C6切面、C7橫突后結(jié)節(jié)和頸長肌，探頭保持在C6與C7橫突之間水平，尋找最佳阻滯平面，穿刺針通過頸長肌緩慢到達(dá)SG 附近后回抽無血、無腦脊液后，注射1%的羅哌卡因6 mL，當(dāng)NSCLC 患者出現(xiàn)Horner綜合征說明SGB阻滯成功，患者常表現(xiàn)為面部少汗、瞳孔放大、上瞼下垂等癥狀。觀察組和對照組均持續(xù)治療兩周。

1.3 觀察指標(biāo)與評價方法 (1)鎮(zhèn)痛情況：參照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)關(guān)于疼痛分級和NRS評分[13]進(jìn)行鎮(zhèn)痛有效率評價。顯效：用藥后疼痛分級為0 級或1 級，NRS 評分下降幅度超過75%，疼痛發(fā)作次數(shù)減少至1～2次、無爆發(fā)痛；有效：用藥后疼痛分級為1 級或2 級，NRS 評分降低幅度超過50%，無爆發(fā)痛；無效：用藥后疼痛仍為2 級到3 級，NRS 評分降低幅度低于25%或有爆發(fā)痛；總有效率=顯效率+有效率。其中疼痛分級分為4級，0級為無痛，1 級為輕度疼痛，2 分為中度疼痛，3 級為重度疼痛；NRS評分由0～10分表示從無痛到劇烈疼痛，分值越高表示疼痛程度越嚴(yán)重。(2)Ramsay鎮(zhèn)靜(Ramsay Sedation Score，RSS)評分：治療前后，采用RSS評分評估兩組患者的鎮(zhèn)靜效果，0～1分為焦慮、躁動不安；2～3分為一般清醒，可以聽從命令；4～5 分為淺睡眠到中度睡眠，反應(yīng)遲鈍，6分為過度鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)靜效果良好；(3)血清指標(biāo)：清晨空腹抽取患者治療前和治療2 周后靜脈血5 mL，3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心15 min，分離血清，使用酶聯(lián)免疫法(ELISA，試劑盒選自上海酶聯(lián)生物科技)測定血清中5-HT、β-EP、PGE2 水平；(4)不良反應(yīng)：記錄觀察組和對照組患者在治療中可能會出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、呼吸抑制、血腫及神經(jīng)節(jié)損傷等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料滿足正態(tài)分布且方差齊，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用兩樣本獨立t 檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 所有患者均嚴(yán)格按照治療要求完成療程，治療期間無退出研究者。觀察組患者的治療總有效率為92.86%，明顯高于對照組的71.43%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.574，P=0.001＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)Table 2 Comparison on curative effect between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的鎮(zhèn)靜評分比較 治療前，兩組患者的RSS 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療兩周后，兩組患者的RSS 評分均高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的RSS評分比較(±s，分)Table 3 Comparison on RSS scores between the two groups (±s,points)

表3 兩組患者治療前后的RSS評分比較(±s，分)Table 3 Comparison on RSS scores between the two groups (±s,points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment,aP＜0.05.

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)42 42治療前1.34±0.08 1.35±0.09 0.135 0.893治療后兩周3.88±0.45a 2.97±0.37a 2.238 0.027

2.3 兩組患者治療前后的5-HT、β-EP、PGE2 水平比較 治療前，兩組患者的血清5-HT、β-EP、PGE2水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療兩周后，兩組患者的5-HT、PGE2 水平均降低，且觀察組明顯低于對照組，β-EP 水平均較治療前升高，且觀察組的β-EP 水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的5-HT、β-EP、PGE2水平比較(±s)Table 4 Comparison on 5-HT,β-EP,and PGE2 between the two groups before and after treatment ±s)

表4 兩組患者治療前后的5-HT、β-EP、PGE2水平比較(±s)Table 4 Comparison on 5-HT,β-EP,and PGE2 between the two groups before and after treatment ±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)5-HT(ng/mL) β-EP(ng/mL) PGE2(ng/mL)觀察組對照組t值P值42 42治療前220.36±6.23 220.65±6.11 0.215 0.830治療后兩周120.47±4.27a 152.36±5.68a 29.084 0.001治療前132.36±6.53 133.63±6.62 0.885 0.379治療后兩周188.24±6.39a 160.34±5.52a 21.413 0.001治療前89.69±3.42 90.36±3.68 0.864 0.389治療后兩周30.63±3.69a 48.63±4.55a 19.912 0.001

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%，略低于對照組的為14.28%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.454，P=0.500＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)Table 5 Comparison on adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，肺癌是全球人群數(shù)最大的癌癥，其中NSCLC 是致死率最高的肺癌之一[14]。腫瘤是引發(fā)癌痛的直接因素，當(dāng)腫瘤生長到足夠大體積時，會牽拉器官和壓迫神經(jīng)組織而產(chǎn)生疼痛，腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移過程中產(chǎn)生劇烈疼痛，疼痛影響患者的神經(jīng)系統(tǒng)，加重機體的應(yīng)激反應(yīng)，使患者無法正常生活。為了減輕患者痛并延長其生命周期，選擇合理有效的鎮(zhèn)痛藥物尤為重要[15]。臨床治療以藥物鎮(zhèn)痛為主，阿片類鎮(zhèn)痛藥使用較多，其中鹽酸羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛效果理想，與普通鎮(zhèn)痛藥相比，具有起效更快、鎮(zhèn)痛時間更長、無劑量封頂效應(yīng)，同時藥物安全性也較高[16]。SGB 又稱頸胸交感神經(jīng)節(jié)阻滯，是一種微創(chuàng)止痛方法。研究表明SGB 能降低麻醉藥物引起的不良反應(yīng)，減少血流動力學(xué)的波動，在減輕癌痛的同時還能提高患者免疫功能[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的療效總有效率為92.86%，明顯高于對照組的71.43%，且觀察組患者的Ramasy 評分明顯優(yōu)于對照組，但兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這與蔡明等[18]研究結(jié)論一致，鹽酸羥考酮緩釋片結(jié)合SGB 阻滯能減輕癌痛，改善患者的免疫功能。分析其原因，可能是SGB能將鹽酸羥考酮精準(zhǔn)地注射于星狀神經(jīng)節(jié)的組織附近，增加鎮(zhèn)痛深度，抑制交感神經(jīng)興奮性，阻斷脊髓反射通路，帶走引起疼痛的炎癥介質(zhì)從而達(dá)到緩解疼痛的目的[19]。結(jié)合本研究結(jié)果，提示SGB聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片能有效提高鎮(zhèn)痛效果，緩解NSCLC 患者的癌痛程度，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

臨床上常常把5-HT、β-EP、PGE2 等神經(jīng)傳遞介質(zhì)作為評價疼痛的指標(biāo)[20]。5-HT 能介導(dǎo)疼痛在神經(jīng)元的傳遞，是機體調(diào)節(jié)疼痛的重要神經(jīng)介質(zhì)之一，減輕疼痛的同時提高痛閾[21]。β-EP 是一種廣泛分布在機體內(nèi)的抑制性神經(jīng)介質(zhì)，它能與細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，阻滯疼痛信號的傳遞[22]。PGE2是一種表達(dá)疼痛的炎性介質(zhì)，參與疼痛的整個過程，它能刺激神經(jīng)末梢的受體，破壞其細(xì)胞結(jié)構(gòu)誘發(fā)產(chǎn)生更多的PGE2，影響神經(jīng)末梢疼痛敏感度[23]。PGE2水平越高，痛覺神經(jīng)元就越敏感。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組5-HT、PGE2 水平較對照組下降更明顯，β-EP 水平較對照組升高更明顯。分析本研究結(jié)果變化，可能是由于鹽酸羥考酮緩釋片作用于SG，調(diào)節(jié)神經(jīng)纖維中血清因子(5-HT、β-EP、PGE2)水平，5-HT、PGE2 濃度降低，降低了神經(jīng)末梢的疼痛敏感性，β-EP 濃度升高可以阻滯疼痛感向神經(jīng)元傳遞，從而緩解了NSCLC患者的癌痛，提高了鹽酸羥考酮緩釋片的鎮(zhèn)痛療效。

綜上所述，鹽酸羥考酮緩釋片與SGB聯(lián)合應(yīng)用于NSCLC 中重度癌痛患者，可調(diào)節(jié)血清5-HT、β-EP、PGE2水平，減輕患者中重度癌痛程度，同時提高鹽酸羥考酮緩釋片臨床鎮(zhèn)痛效果。