大夢誰先覺，平生我自知：淺析睡眠表型

劉明慧 陳晨 羅競春 陳煒

睡眠是一個(gè)復(fù)雜的生理和行為過程[1]，古今中外對(duì)睡眠的研究有著漫長的發(fā)展歷程。我國古代的中醫(yī)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有大量關(guān)于睡眠的描述?！瓣枤獗M則臥，陰氣盡則寤”，體現(xiàn)了人體生物鐘對(duì)自然環(huán)境的適應(yīng)，契合了中醫(yī)“天人合一”的理念?！捌鹁訜o節(jié)，故半百而衰也”，告誡人們作息紊亂的危害。“胃不和則臥不安”，則表現(xiàn)了臟腑功能與睡眠息息相關(guān)。當(dāng)臟腑、經(jīng)絡(luò)功能紊亂，陰陽平衡失調(diào)，則會(huì)導(dǎo)致“神”病變，產(chǎn)生睡眠障礙[2，3]，如《景岳全書》所載，“神安則寐，神不安則不寐”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，結(jié)合生物學(xué)，對(duì)睡眠機(jī)制以及睡眠障礙的治療方案開展了更深入的研究?；魻枺↗. C. Hall）、羅斯巴希（M. Rosbash）和揚(yáng)（M. W. Young）以果蠅為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)了生物晝夜周期節(jié)律的分子機(jī)制，獲得了2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[4]。由此可見，恰當(dāng)?shù)乃邥r(shí)間、良好的睡眠質(zhì)量和規(guī)律的睡眠—覺醒周期節(jié)律等，是健康睡眠的關(guān)鍵[5]。

睡眠與睡眠表型

近年來，隨著工作和生活節(jié)奏的加快，人們的精神壓力加大，睡眠健康問題日益突出。《中國睡眠研究報(bào)告（2022）》指出，2021年我國民眾的平均睡眠時(shí)長僅為7.06小時(shí)，相比十年前的8.5小時(shí)縮減了約1.5小時(shí)，且睡眠時(shí)間超過8個(gè)小時(shí)的比例僅為7.97%。睡眠時(shí)間過短過長、睡眠—覺醒周期節(jié)律紊亂和睡眠障礙，都會(huì)對(duì)身體健康、心理健康、情緒和公共安全產(chǎn)生不利影響。比如，睡眠不足導(dǎo)致的疲勞會(huì)引發(fā)交通事故、建筑工地事故等危險(xiǎn)[6]，長期睡眠不足會(huì)增加多種疾病甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)，譬如心血管疾病、糖尿病、肥胖、精神障礙和癌癥等。睡眠時(shí)間過長也與增加的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[7]。此外，睡眠—覺醒周期節(jié)律與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)：與情感相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)，例如邊緣腦區(qū)、單胺神經(jīng)遞質(zhì)和下丘腦—垂體—腎上腺軸，都處于周期節(jié)律調(diào)節(jié)之下[8]，節(jié)律紊亂可能會(huì)導(dǎo)致情感障礙；晝夜節(jié)律還能調(diào)節(jié)心血管功能，破壞節(jié)律會(huì)導(dǎo)致心血管疾病，比如心肌梗塞、心律失常等[9]。自2020年以來，新冠病毒在全球大肆傳播，常態(tài)化疫情防控改變了人們的日常生活方式，因疫情導(dǎo)致的居家或隔離也可能會(huì)影響心理和睡眠健康。研究表明，隔離期間人們的睡眠模式會(huì)發(fā)生顯著變化：睡眠潛伏期會(huì)增長，更不容易入睡，且多夢。對(duì)于新冠患者而言，睡眠障礙很可能會(huì)加劇肺炎癥狀，而肺炎也會(huì)影響睡眠質(zhì)量并加劇睡眠呼吸障礙。

綜上所述，睡眠對(duì)每個(gè)人都十分重要，睡眠障礙與其相關(guān)疾病及誘因需要更多的深入研究。睡眠表型是一種宏觀表型，包括睡眠過程中可監(jiān)測到的外部特征和通過量表反映的主觀睡眠軌跡。睡眠障礙的特征或睡眠模式的突然或持續(xù)變化，通常反映在各種睡眠表型中，因此睡眠表型在睡眠科學(xué)研究中具有舉足輕重的作用。臨床診斷往往通過對(duì)“表型”的分析做出判斷，對(duì)睡眠相關(guān)疾病背后的遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制了解較少?，F(xiàn)實(shí)生活中，影響睡眠的因素往往是復(fù)雜多元的，睡眠障礙與其可能導(dǎo)致的其他疾病之間也并不是單一的因果關(guān)系，而是多種因素相互作用的復(fù)雜機(jī)制。這種復(fù)雜的相互作用正需要表型組學(xué)研究方法。因此，獲取全面的睡眠表型，并將睡眠表型組學(xué)與其他表型組學(xué)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，對(duì)于睡眠的研究具有重要意義。

復(fù)旦大學(xué)牽頭的“人類表型組計(jì)劃”，其目的是對(duì)生命體全周期、全方位、全組學(xué)的人類表型進(jìn)行精密測量，精細(xì)解構(gòu)基因與環(huán)境影響人類表型的內(nèi)在機(jī)制和互作網(wǎng)絡(luò)[10]，睡眠表型是其中很重要的組成部分。我們制定了完整的睡眠表型獲取方案，以全面測量個(gè)體睡眠過程中的表型，同時(shí)開展特定人群的隊(duì)列研究，并關(guān)聯(lián)其他表型組學(xué)，通過統(tǒng)計(jì)分析等研究方法，解析闡釋睡眠表型，深入研究睡眠障礙及其相關(guān)疾病的內(nèi)在病因，更全面地解釋睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制，為睡眠障礙的治療和睡眠健康的增強(qiáng)提供更多可行方案。

睡眠表型組與其他表型組的相互影響

睡眠作為人類最重要的生理活動(dòng)之一，與大腦、心臟、心理、免疫、代謝以及生長發(fā)育等都具有顯著的關(guān)聯(lián)。因此，睡眠表型組學(xué)與其他表型組學(xué)是息息相關(guān)的。

睡眠與大腦

睡眠與大腦之間存在顯而易見的關(guān)聯(lián)，睡眠健康與認(rèn)知能力、記憶力息息相關(guān)。抑郁、焦慮等情緒往往與睡眠時(shí)間不足相關(guān)，睡眠時(shí)間過短會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。睡眠不足與阿爾茲海默癥的兩種蛋白密切相關(guān)。

睡眠與心血管

睡眠不足或睡眠障礙會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在熬夜時(shí)心率加快或許正是心臟對(duì)于人體缺乏睡眠的反饋。心臟負(fù)擔(dān)著人體的血液循環(huán)，如果長時(shí)間保持興奮狀態(tài)得不到休息，會(huì)加重心臟的負(fù)擔(dān)和患病的風(fēng)險(xiǎn)。

睡眠與免疫系統(tǒng)

睡眠是人體自我修復(fù)的過程，在睡眠過程中，身體會(huì)自主清除體內(nèi)的“垃圾”。當(dāng)睡眠不足或節(jié)律紊亂時(shí)，免疫力會(huì)隨之降低，從而增加個(gè)體感染疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

睡眠與腸道微生物

有研究表明，腸道微生物群及其代謝物會(huì)表現(xiàn)出晝夜節(jié)律的特性，睡眠“碎片化”和睡眠不足常常與腸道微生物失調(diào)有關(guān)。比如，特定腸道細(xì)菌的過度生長可能會(huì)導(dǎo)致與睡眠不足相關(guān)的代謝紊亂；反之，因睡眠不足而生長的細(xì)菌的最終產(chǎn)物能引起疲勞；益生菌可以改善睡眠質(zhì)量。

睡眠表型的獲取

研究睡眠表型常使用多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography， PSG）監(jiān)測整晚睡眠情況，其可以記錄腦電、眼電、心電、肌電、眼動(dòng)、胸式和腹式呼吸、鼻及口通氣量、體位體動(dòng)、血氧飽和度等多種生理信號(hào)。通過對(duì)多導(dǎo)睡眠圖的分析解算，可以得到睡眠過程中的客觀生理指標(biāo)，即客觀性睡眠表型。此外，除了多導(dǎo)睡眠監(jiān)測之外，睡眠量表也可以反映睡眠質(zhì)量及心理狀態(tài)，其結(jié)果構(gòu)成主觀性睡眠表型。

客觀性睡眠表型

多導(dǎo)睡眠圖是臨床上使用的用于量化睡眠和診斷睡眠障礙的金標(biāo)準(zhǔn)。人體會(huì)產(chǎn)生各種各樣的生物電信號(hào)，比如心臟周期性跳動(dòng)產(chǎn)生的心電，大腦神經(jīng)元放電產(chǎn)生的腦電等。多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測儀的原理就是，通過在人體上放置各種監(jiān)測電極采集睡眠過程中人體產(chǎn)生的各類生物電信號(hào)，包括腦電、心電、眼電、肌電、呼吸、血氧、鼾聲以及體動(dòng)信號(hào)等，通過記錄這些電信號(hào)的變化，來評(píng)估和量化睡眠情況。根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的《美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)睡眠及相關(guān)事件評(píng)分手冊：規(guī)則、術(shù)語和技術(shù)規(guī)范》，整晚睡眠過程被細(xì)分為幾個(gè)階段：清醒期（W期）、入睡期（N1期）、淺睡眠期（N2期）、深度睡眠期（N3期）和快速眼動(dòng)期（rapid eye movement， REM），其中N1、N2、N3統(tǒng)稱非快速眼動(dòng)期（non-rapid eye movement， NREM）。每個(gè)睡眠階段都有不同特點(diǎn)，這些特征會(huì)反映在電信號(hào)中，進(jìn)而表現(xiàn)為睡眠表型。例如，在W期人是清醒的，腦電圖主要表現(xiàn)為后主導(dǎo)節(jié)律，通常伴有眨眼，快速的眼球運(yùn)動(dòng)結(jié)合高振幅的下頜肌電圖活動(dòng)；在N1期逐漸入睡，肌肉張力降低，身體輕微放松，腦電圖的阿爾法節(jié)律開始衰減，同時(shí)出現(xiàn)眼動(dòng)緩慢等特征；進(jìn)入N2期，肌肉進(jìn)一步放松，腦電圖主要表現(xiàn)為K復(fù)合波和梭形波；到N3期，肌張力消失，感覺功能進(jìn)一步降低，腦電圖以慢波活動(dòng)為主；在快速眼動(dòng)階段，眼球快速旋轉(zhuǎn)，腦電圖呈現(xiàn)低振幅、混合等特點(diǎn)，下頜肌電信號(hào)明顯減弱。

客觀性睡眠表型就是利用 PSG 記錄的電信號(hào)，通過算法進(jìn)行自動(dòng)分析，并導(dǎo)出表征不同睡眠階段及其生理狀態(tài)的各類表型，主要有以下幾類。

睡眠時(shí)間和睡眠階段 表征睡眠中的重要時(shí)間點(diǎn)和不同的睡眠階段，例如，總睡眠時(shí)間、快速眼動(dòng)期占比等。它們是量化睡眠結(jié)構(gòu)和評(píng)估睡眠質(zhì)量的重要指標(biāo)。

呼吸事件相關(guān)表型 該類表型從睡眠期間的呼吸信號(hào)（如鼻腔和口腔中的氣流）中提取，主要用于描述呼吸模式或識(shí)別呼吸中斷。例如，呼吸紊亂指數(shù)、低通氣指數(shù)等。呼吸事件是診斷睡眠呼吸暫停的重要指標(biāo)。呼吸暫停是一種嚴(yán)重的睡眠呼吸障礙，但人們往往沒有意識(shí)到它的發(fā)生在日常生活中的嚴(yán)重性。

腿部運(yùn)動(dòng)事件相關(guān)表型 這是從腿部肌電圖中獲得的一類表型，對(duì)睡眠障礙的診斷具有重要意義。例如，周期性腿動(dòng)次數(shù)、周期性腿動(dòng)指數(shù)等。睡眠期間的周期性腿部運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致睡眠障礙的重要原因之一，它可用于評(píng)估不寧腿綜合征的嚴(yán)重程度，也經(jīng)常發(fā)生在發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停綜合征和REM睡眠行為障礙之中。

微覺醒 它表征睡眠期間腦電圖的瞬時(shí)變化，常與呼吸事件、腿部運(yùn)動(dòng)事件等有關(guān)，例如，呼吸相關(guān)微覺醒（次數(shù)）等。這類對(duì)判斷睡眠碎片化具有重要意義。

打鼾 通過麥克風(fēng)記錄打鼾，包括每個(gè)睡眠階段的打鼾次數(shù)等。

體位 PSG 記錄睡眠期間常見的四種睡姿（左側(cè)臥、右側(cè)臥、仰臥、俯臥），之后可以提取不同睡姿下的呼吸、腿部運(yùn)動(dòng)、微覺醒等睡眠表型。

心率 這部分表型從睡眠期間的心電信號(hào)中提取，表征不同睡眠階段的心率。

血氧飽和度（簡稱血氧） 血氧由指尖血氧檢測儀記錄，睡眠血氧可反映睡眠中的缺氧情況，這通常與打鼾和睡眠呼吸暫停有關(guān)。因此，睡眠血氧是診斷睡眠呼吸暫停的重要依據(jù)。

主觀性睡眠表型

通過睡眠訪談或量表，可以獲得綜合反映個(gè)體睡眠和生活習(xí)慣的主觀性睡眠軌跡，常用的睡眠量表有以下幾種。

匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù) 這是一種自評(píng)量表，用于評(píng)估被測者1個(gè)月內(nèi)的睡眠質(zhì)量。

失眠嚴(yán)重程度指數(shù) 這也是一種自評(píng)量表，用于了解被測者對(duì)其失眠的看法、評(píng)估入睡和睡眠維持困難的嚴(yán)重程度、對(duì)當(dāng)前睡眠模式的滿意度、對(duì)日常生活的影響、因睡眠問題導(dǎo)致的痛苦及其程度。

早晚量表 這是一種通過自我評(píng)估確定晝夜節(jié)律的量表。

疲勞嚴(yán)重程度量表 這是一種用于衡量疲勞嚴(yán)重程度的量表。

Epworth嗜睡量表 這是一種簡單的自評(píng)量表，用于評(píng)估被測者白天嗜睡的程度。

廣泛性焦慮癥量表 這是一種用于識(shí)別可能患有廣泛性焦慮癥的量表。

貝克焦慮量表 這是一種用于評(píng)估被測者焦慮水平的量表。

貝克抑郁量表 它根據(jù)被測者在過去兩周內(nèi)的情況，篩查抑郁癥或評(píng)估抑郁癥的嚴(yán)重程度。

睡后量表 這是用于評(píng)估被測者前一晚睡眠質(zhì)量的量表。

通過各種睡眠相關(guān)量表，根據(jù)被測者的自評(píng)得到對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)，可以獲得被測者近期睡眠習(xí)慣和睡眠質(zhì)量的重要信息。結(jié)合睡后量表中的信息，評(píng)估被測者在睡眠監(jiān)測期間的睡眠狀態(tài)是否與平時(shí)一致。此外，心理相關(guān)量表也起著重要作用。焦慮往往會(huì)導(dǎo)致失眠，而失眠又會(huì)加劇抑郁。因此，心理狀態(tài)與睡眠的關(guān)系也是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。上述客觀性指標(biāo)和主觀性睡眠軌跡為睡眠質(zhì)量評(píng)估和睡眠障礙診斷提供了可靠的診斷依據(jù)。

睡眠表型數(shù)據(jù)的采集和處理

我們設(shè)計(jì)的睡眠表型采集方案在PSG監(jiān)測和睡眠量表評(píng)估的基礎(chǔ)上，增加了健康檢查步驟與環(huán)境溫度、濕度和PM2.5的記錄。表型是內(nèi)在基因和生物外部環(huán)境共同作用的結(jié)果，完善的睡眠表型采集方案將提高研究的可靠性。

采用全自動(dòng)化的睡眠表型數(shù)據(jù)提取流程。目前，在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生會(huì)結(jié)合患者的病史、睡眠史及PSG測試，獲得全面的睡眠表型并提供精確的診斷，但是整個(gè)流程耗時(shí)耗力。通過自動(dòng)化流程提高了效率，在PSG監(jiān)測儀采集被測者睡眠數(shù)據(jù)后，使用軟件分析和自研算法兩種方式提取睡眠表型，再將表型數(shù)據(jù)上傳至服務(wù)器，確保信息真實(shí)、準(zhǔn)確和數(shù)據(jù)安全。

基于特定人群睡眠表型的隊(duì)列研究，通過統(tǒng)計(jì)分析等方法，從群體角度揭示統(tǒng)計(jì)分布規(guī)律，為個(gè)性化治療提供依據(jù)。比如，在現(xiàn)有數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，睡眠質(zhì)量明顯下降；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）與睡眠呼吸暫停具有強(qiáng)相關(guān)性，印證了肥胖人群更容易發(fā)生睡眠呼吸暫停。

睡眠表型研究意義

通過睡眠表型之間的相關(guān)性分析，可以了解睡眠疾病的外部表型。從而及時(shí)提出針對(duì)性的干預(yù)措施，避免長時(shí)間積累后出現(xiàn)更嚴(yán)重的狀況，降低臨床診斷的時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)壓力。

睡眠障礙與其他疾病的關(guān)聯(lián)往往不是簡單明了的因果關(guān)系，而是表現(xiàn)出由多種因素相互作用導(dǎo)致的復(fù)雜機(jī)制。因此，分析睡眠表型及其與其他表型的關(guān)聯(lián)有助于探索睡眠障礙與其他疾病之間的內(nèi)在聯(lián)系，從而更全面地解釋發(fā)病機(jī)制。比如，有一項(xiàng)針對(duì)患有唐氏綜合癥（DS）兒童的睡眠研究表明，這類患兒的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）的發(fā)病率也較高。這將導(dǎo)致DS兒童的睡眠碎片化，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能惡化。更好地了解 DS兒童的睡眠宏觀結(jié)構(gòu)可能將有助于提供更及時(shí)和適當(dāng)?shù)闹委?，?yōu)化認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)發(fā)育。另有研究表明，OSA具有促進(jìn)糖尿病足發(fā)生及延遲愈合的作用，因此在糖尿病足的臨床診療中也可合并OSA的臨床研究。

不同種族的人有不同的生理結(jié)構(gòu)和心理狀態(tài)，也具有不同的睡眠表型。有研究表明，通過研究不同種族間的睡眠表型差異，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致OSA的機(jī)制不但因患者而異，并且還因種族而異。在現(xiàn)有研究中，描述OSA與BMI之間關(guān)系的大部分流行病學(xué)數(shù)據(jù)主要是從高加索人群中收集的，亞洲人群的數(shù)據(jù)相對(duì)較少。對(duì)睡眠表型的深入研究，不但可以了解中國人的表型特征，還可以幫助探索睡眠障礙中的病理生理學(xué)機(jī)制和發(fā)病機(jī)制，輔助相關(guān)的睡眠研究，發(fā)現(xiàn)新的診療指標(biāo)。

睡眠表型為睡眠研究開辟了新思路，為睡眠障礙等疾病的個(gè)性化治療和精準(zhǔn)預(yù)防提供了更多科學(xué)依據(jù)，也有望為改善睡眠質(zhì)量提供更精準(zhǔn)合理的治療方案。

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關(guān)鍵詞：表型組學(xué) 睡眠表型 睡眠監(jiān)測 多導(dǎo)睡眠圖 ■