大夢誰先覺，平生我自知：淺析睡眠表型

劉明慧 陳晨 羅競春 陳煒

睡眠是一個復(fù)雜的生理和行為過程[1]，古今中外對睡眠的研究有著漫長的發(fā)展歷程。我國古代的中醫(yī)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有大量關(guān)于睡眠的描述?！瓣枤獗M則臥，陰氣盡則寤”，體現(xiàn)了人體生物鐘對自然環(huán)境的適應(yīng)，契合了中醫(yī)“天人合一”的理念?！捌鹁訜o節(jié)，故半百而衰也”，告誡人們作息紊亂的危害?！拔覆缓蛣t臥不安”，則表現(xiàn)了臟腑功能與睡眠息息相關(guān)。當(dāng)臟腑、經(jīng)絡(luò)功能紊亂，陰陽平衡失調(diào)，則會導(dǎo)致“神”病變，產(chǎn)生睡眠障礙[2，3]，如《景岳全書》所載，“神安則寐，神不安則不寐”。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，結(jié)合生物學(xué)，對睡眠機制以及睡眠障礙的治療方案開展了更深入的研究?；魻枺↗. C. Hall）、羅斯巴希（M. Rosbash）和揚（M. W. Young）以果蠅為研究對象，發(fā)現(xiàn)了生物晝夜周期節(jié)律的分子機制，獲得了2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎[4]。由此可見，恰當(dāng)?shù)乃邥r間、良好的睡眠質(zhì)量和規(guī)律的睡眠—覺醒周期節(jié)律等，是健康睡眠的關(guān)鍵[5]。

睡眠與睡眠表型

近年來，隨著工作和生活節(jié)奏的加快，人們的精神壓力加大，睡眠健康問題日益突出。《中國睡眠研究報告（2022）》指出，2021年我國民眾的平均睡眠時長僅為7.06小時，相比十年前的8.5小時縮減了約1.5小時，且睡眠時間超過8個小時的比例僅為7.97%。睡眠時間過短過長、睡眠—覺醒周期節(jié)律紊亂和睡眠障礙，都會對身體健康、心理健康、情緒和公共安全產(chǎn)生不利影響。比如，睡眠不足導(dǎo)致的疲勞會引發(fā)交通事故、建筑工地事故等危險[6]，長期睡眠不足會增加多種疾病甚至死亡的風(fēng)險，譬如心血管疾病、糖尿病、肥胖、精神障礙和癌癥等。睡眠時間過長也與增加的死亡風(fēng)險相關(guān)[7]。此外，睡眠—覺醒周期節(jié)律與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)：與情感相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)，例如邊緣腦區(qū)、單胺神經(jīng)遞質(zhì)和下丘腦—垂體—腎上腺軸，都處于周期節(jié)律調(diào)節(jié)之下[8]，節(jié)律紊亂可能會導(dǎo)致情感障礙；晝夜節(jié)律還能調(diào)節(jié)心血管功能，破壞節(jié)律會導(dǎo)致心血管疾病，比如心肌梗塞、心律失常等[9]。自2020年以來，新冠病毒在全球大肆傳播，常態(tài)化疫情防控改變了人們的日常生活方式，因疫情導(dǎo)致的居家或隔離也可能會影響心理和睡眠健康。研究表明，隔離期間人們的睡眠模式會發(fā)生顯著變化：睡眠潛伏期會增長，更不容易入睡，且多夢。對于新冠患者而言，睡眠障礙很可能會加劇肺炎癥狀，而肺炎也會影響睡眠質(zhì)量并加劇睡眠呼吸障礙。

綜上所述，睡眠對每個人都十分重要，睡眠障礙與其相關(guān)疾病及誘因需要更多的深入研究。睡眠表型是一種宏觀表型，包括睡眠過程中可監(jiān)測到的外部特征和通過量表反映的主觀睡眠軌跡。睡眠障礙的特征或睡眠模式的突然或持續(xù)變化，通常反映在各種睡眠表型中，因此睡眠表型在睡眠科學(xué)研究中具有舉足輕重的作用。臨床診斷往往通過對“表型”的分析做出判斷，對睡眠相關(guān)疾病背后的遺傳學(xué)發(fā)病機制了解較少?，F(xiàn)實生活中，影響睡眠的因素往往是復(fù)雜多元的，睡眠障礙與其可能導(dǎo)致的其他疾病之間也并不是單一的因果關(guān)系，而是多種因素相互作用的復(fù)雜機制。這種復(fù)雜的相互作用正需要表型組學(xué)研究方法。因此，獲取全面的睡眠表型，并將睡眠表型組學(xué)與其他表型組學(xué)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，對于睡眠的研究具有重要意義。

復(fù)旦大學(xué)牽頭的“人類表型組計劃”，其目的是對生命體全周期、全方位、全組學(xué)的人類表型進(jìn)行精密測量，精細(xì)解構(gòu)基因與環(huán)境影響人類表型的內(nèi)在機制和互作網(wǎng)絡(luò)[10]，睡眠表型是其中很重要的組成部分。我們制定了完整的睡眠表型獲取方案，以全面測量個體睡眠過程中的表型，同時開展特定人群的隊列研究，并關(guān)聯(lián)其他表型組學(xué)，通過統(tǒng)計分析等研究方法，解析闡釋睡眠表型，深入研究睡眠障礙及其相關(guān)疾病的內(nèi)在病因，更全面地解釋睡眠障礙的發(fā)病機制，為睡眠障礙的治療和睡眠健康的增強提供更多可行方案。

睡眠表型組與其他表型組的相互影響

睡眠作為人類最重要的生理活動之一，與大腦、心臟、心理、免疫、代謝以及生長發(fā)育等都具有顯著的關(guān)聯(lián)。因此，睡眠表型組學(xué)與其他表型組學(xué)是息息相關(guān)的。

睡眠與大腦

睡眠與大腦之間存在顯而易見的關(guān)聯(lián)，睡眠健康與認(rèn)知能力、記憶力息息相關(guān)。抑郁、焦慮等情緒往往與睡眠時間不足相關(guān)，睡眠時間過短會增加死亡風(fēng)險。睡眠不足與阿爾茲海默癥的兩種蛋白密切相關(guān)。

睡眠與心血管

睡眠不足或睡眠障礙會增加心血管疾病的風(fēng)險。在熬夜時心率加快或許正是心臟對于人體缺乏睡眠的反饋。心臟負(fù)擔(dān)著人體的血液循環(huán)，如果長時間保持興奮狀態(tài)得不到休息，會加重心臟的負(fù)擔(dān)和患病的風(fēng)險。

睡眠與免疫系統(tǒng)

睡眠是人體自我修復(fù)的過程，在睡眠過程中，身體會自主清除體內(nèi)的“垃圾”。當(dāng)睡眠不足或節(jié)律紊亂時，免疫力會隨之降低，從而增加個體感染疾病的風(fēng)險。

睡眠與腸道微生物

有研究表明，腸道微生物群及其代謝物會表現(xiàn)出晝夜節(jié)律的特性，睡眠“碎片化”和睡眠不足常常與腸道微生物失調(diào)有關(guān)。比如，特定腸道細(xì)菌的過度生長可能會導(dǎo)致與睡眠不足相關(guān)的代謝紊亂；反之，因睡眠不足而生長的細(xì)菌的最終產(chǎn)物能引起疲勞；益生菌可以改善睡眠質(zhì)量。

睡眠表型的獲取

研究睡眠表型常使用多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography， PSG）監(jiān)測整晚睡眠情況，其可以記錄腦電、眼電、心電、肌電、眼動、胸式和腹式呼吸、鼻及口通氣量、體位體動、血氧飽和度等多種生理信號。通過對多導(dǎo)睡眠圖的分析解算，可以得到睡眠過程中的客觀生理指標(biāo)，即客觀性睡眠表型。此外，除了多導(dǎo)睡眠監(jiān)測之外，睡眠量表也可以反映睡眠質(zhì)量及心理狀態(tài)，其結(jié)果構(gòu)成主觀性睡眠表型。

客觀性睡眠表型

多導(dǎo)睡眠圖是臨床上使用的用于量化睡眠和診斷睡眠障礙的金標(biāo)準(zhǔn)。人體會產(chǎn)生各種各樣的生物電信號，比如心臟周期性跳動產(chǎn)生的心電，大腦神經(jīng)元放電產(chǎn)生的腦電等。多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測儀的原理就是，通過在人體上放置各種監(jiān)測電極采集睡眠過程中人體產(chǎn)生的各類生物電信號，包括腦電、心電、眼電、肌電、呼吸、血氧、鼾聲以及體動信號等，通過記錄這些電信號的變化，來評估和量化睡眠情況。根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會發(fā)布的《美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會睡眠及相關(guān)事件評分手冊：規(guī)則、術(shù)語和技術(shù)規(guī)范》，整晚睡眠過程被細(xì)分為幾個階段：清醒期（W期）、入睡期（N1期）、淺睡眠期（N2期）、深度睡眠期（N3期）和快速眼動期（rapid eye movement， REM），其中N1、N2、N3統(tǒng)稱非快速眼動期（non-rapid eye movement， NREM）。每個睡眠階段都有不同特點，這些特征會反映在電信號中，進(jìn)而表現(xiàn)為睡眠表型。例如，在W期人是清醒的，腦電圖主要表現(xiàn)為后主導(dǎo)節(jié)律，通常伴有眨眼，快速的眼球運動結(jié)合高振幅的下頜肌電圖活動；在N1期逐漸入睡，肌肉張力降低，身體輕微放松，腦電圖的阿爾法節(jié)律開始衰減，同時出現(xiàn)眼動緩慢等特征；進(jìn)入N2期，肌肉進(jìn)一步放松，腦電圖主要表現(xiàn)為K復(fù)合波和梭形波；到N3期，肌張力消失，感覺功能進(jìn)一步降低，腦電圖以慢波活動為主；在快速眼動階段，眼球快速旋轉(zhuǎn)，腦電圖呈現(xiàn)低振幅、混合等特點，下頜肌電信號明顯減弱。

客觀性睡眠表型就是利用 PSG 記錄的電信號，通過算法進(jìn)行自動分析，并導(dǎo)出表征不同睡眠階段及其生理狀態(tài)的各類表型，主要有以下幾類。

睡眠時間和睡眠階段 表征睡眠中的重要時間點和不同的睡眠階段，例如，總睡眠時間、快速眼動期占比等。它們是量化睡眠結(jié)構(gòu)和評估睡眠質(zhì)量的重要指標(biāo)。

呼吸事件相關(guān)表型 該類表型從睡眠期間的呼吸信號（如鼻腔和口腔中的氣流）中提取，主要用于描述呼吸模式或識別呼吸中斷。例如，呼吸紊亂指數(shù)、低通氣指數(shù)等。呼吸事件是診斷睡眠呼吸暫停的重要指標(biāo)。呼吸暫停是一種嚴(yán)重的睡眠呼吸障礙，但人們往往沒有意識到它的發(fā)生在日常生活中的嚴(yán)重性。

腿部運動事件相關(guān)表型 這是從腿部肌電圖中獲得的一類表型，對睡眠障礙的診斷具有重要意義。例如，周期性腿動次數(shù)、周期性腿動指數(shù)等。睡眠期間的周期性腿部運動是導(dǎo)致睡眠障礙的重要原因之一，它可用于評估不寧腿綜合征的嚴(yán)重程度，也經(jīng)常發(fā)生在發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停綜合征和REM睡眠行為障礙之中。

微覺醒 它表征睡眠期間腦電圖的瞬時變化，常與呼吸事件、腿部運動事件等有關(guān)，例如，呼吸相關(guān)微覺醒（次數(shù)）等。這類對判斷睡眠碎片化具有重要意義。

打鼾 通過麥克風(fēng)記錄打鼾，包括每個睡眠階段的打鼾次數(shù)等。

體位 PSG 記錄睡眠期間常見的四種睡姿（左側(cè)臥、右側(cè)臥、仰臥、俯臥），之后可以提取不同睡姿下的呼吸、腿部運動、微覺醒等睡眠表型。

心率 這部分表型從睡眠期間的心電信號中提取，表征不同睡眠階段的心率。

血氧飽和度（簡稱血氧） 血氧由指尖血氧檢測儀記錄，睡眠血氧可反映睡眠中的缺氧情況，這通常與打鼾和睡眠呼吸暫停有關(guān)。因此，睡眠血氧是診斷睡眠呼吸暫停的重要依據(jù)。

主觀性睡眠表型

通過睡眠訪談或量表，可以獲得綜合反映個體睡眠和生活習(xí)慣的主觀性睡眠軌跡，常用的睡眠量表有以下幾種。

匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù) 這是一種自評量表，用于評估被測者1個月內(nèi)的睡眠質(zhì)量。

失眠嚴(yán)重程度指數(shù) 這也是一種自評量表，用于了解被測者對其失眠的看法、評估入睡和睡眠維持困難的嚴(yán)重程度、對當(dāng)前睡眠模式的滿意度、對日常生活的影響、因睡眠問題導(dǎo)致的痛苦及其程度。

早晚量表 這是一種通過自我評估確定晝夜節(jié)律的量表。

疲勞嚴(yán)重程度量表 這是一種用于衡量疲勞嚴(yán)重程度的量表。

Epworth嗜睡量表 這是一種簡單的自評量表，用于評估被測者白天嗜睡的程度。

廣泛性焦慮癥量表 這是一種用于識別可能患有廣泛性焦慮癥的量表。

貝克焦慮量表 這是一種用于評估被測者焦慮水平的量表。

貝克抑郁量表 它根據(jù)被測者在過去兩周內(nèi)的情況，篩查抑郁癥或評估抑郁癥的嚴(yán)重程度。

睡后量表 這是用于評估被測者前一晚睡眠質(zhì)量的量表。

通過各種睡眠相關(guān)量表，根據(jù)被測者的自評得到對應(yīng)的分?jǐn)?shù)，可以獲得被測者近期睡眠習(xí)慣和睡眠質(zhì)量的重要信息。結(jié)合睡后量表中的信息，評估被測者在睡眠監(jiān)測期間的睡眠狀態(tài)是否與平時一致。此外，心理相關(guān)量表也起著重要作用。焦慮往往會導(dǎo)致失眠，而失眠又會加劇抑郁。因此，心理狀態(tài)與睡眠的關(guān)系也是當(dāng)前研究的重點。上述客觀性指標(biāo)和主觀性睡眠軌跡為睡眠質(zhì)量評估和睡眠障礙診斷提供了可靠的診斷依據(jù)。

睡眠表型數(shù)據(jù)的采集和處理

我們設(shè)計的睡眠表型采集方案在PSG監(jiān)測和睡眠量表評估的基礎(chǔ)上，增加了健康檢查步驟與環(huán)境溫度、濕度和PM2.5的記錄。表型是內(nèi)在基因和生物外部環(huán)境共同作用的結(jié)果，完善的睡眠表型采集方案將提高研究的可靠性。

采用全自動化的睡眠表型數(shù)據(jù)提取流程。目前，在臨床實踐中，醫(yī)生會結(jié)合患者的病史、睡眠史及PSG測試，獲得全面的睡眠表型并提供精確的診斷，但是整個流程耗時耗力。通過自動化流程提高了效率，在PSG監(jiān)測儀采集被測者睡眠數(shù)據(jù)后，使用軟件分析和自研算法兩種方式提取睡眠表型，再將表型數(shù)據(jù)上傳至服務(wù)器，確保信息真實、準(zhǔn)確和數(shù)據(jù)安全。

基于特定人群睡眠表型的隊列研究，通過統(tǒng)計分析等方法，從群體角度揭示統(tǒng)計分布規(guī)律，為個性化治療提供依據(jù)。比如，在現(xiàn)有數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，睡眠質(zhì)量明顯下降；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）與睡眠呼吸暫停具有強相關(guān)性，印證了肥胖人群更容易發(fā)生睡眠呼吸暫停。

睡眠表型研究意義

通過睡眠表型之間的相關(guān)性分析，可以了解睡眠疾病的外部表型。從而及時提出針對性的干預(yù)措施，避免長時間積累后出現(xiàn)更嚴(yán)重的狀況，降低臨床診斷的時間成本和經(jīng)濟(jì)壓力。

睡眠障礙與其他疾病的關(guān)聯(lián)往往不是簡單明了的因果關(guān)系，而是表現(xiàn)出由多種因素相互作用導(dǎo)致的復(fù)雜機制。因此，分析睡眠表型及其與其他表型的關(guān)聯(lián)有助于探索睡眠障礙與其他疾病之間的內(nèi)在聯(lián)系，從而更全面地解釋發(fā)病機制。比如，有一項針對患有唐氏綜合癥（DS）兒童的睡眠研究表明，這類患兒的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）的發(fā)病率也較高。這將導(dǎo)致DS兒童的睡眠碎片化，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能惡化。更好地了解 DS兒童的睡眠宏觀結(jié)構(gòu)可能將有助于提供更及時和適當(dāng)?shù)闹委?，?yōu)化認(rèn)知和運動發(fā)育。另有研究表明，OSA具有促進(jìn)糖尿病足發(fā)生及延遲愈合的作用，因此在糖尿病足的臨床診療中也可合并OSA的臨床研究。

不同種族的人有不同的生理結(jié)構(gòu)和心理狀態(tài)，也具有不同的睡眠表型。有研究表明，通過研究不同種族間的睡眠表型差異，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致OSA的機制不但因患者而異，并且還因種族而異。在現(xiàn)有研究中，描述OSA與BMI之間關(guān)系的大部分流行病學(xué)數(shù)據(jù)主要是從高加索人群中收集的，亞洲人群的數(shù)據(jù)相對較少。對睡眠表型的深入研究，不但可以了解中國人的表型特征，還可以幫助探索睡眠障礙中的病理生理學(xué)機制和發(fā)病機制，輔助相關(guān)的睡眠研究，發(fā)現(xiàn)新的診療指標(biāo)。

睡眠表型為睡眠研究開辟了新思路，為睡眠障礙等疾病的個性化治療和精準(zhǔn)預(yù)防提供了更多科學(xué)依據(jù)，也有望為改善睡眠質(zhì)量提供更精準(zhǔn)合理的治療方案。

[1]韓芳. 人為什么要睡眠？ 科學(xué)通報， 2018， 63（1）： 16-21.

[2]楊熠文， 楊柏燦. 論衛(wèi)氣在人體睡眠活動中的作用. 中醫(yī)雜志， 2019， 60（23）： 1988-1992. DOI：10.13288/j.11-2166/r.2019.23.003.

[3]王處淵，李桂俠，王芳，等.失眠的中醫(yī)心理機制探討. 中醫(yī)雜志， 2015， 56（12）： 1015-1018. DOI：10.13288/j.11-2166/r.2015.12.008.

[4]Hall J C， Rosbash M， Young M W. Celebrating clocks and flies： 2017 Nobel Prize for Physiology or Medicine. Current Science， 2017， 113（8）： 1497.

[5]Ramar K， Malhotra R K， Carden K A， et al. Sleep is essential to health： an American Academy of Sleep Medicine position statement. Journal of Clinical Sleep Medicine， 17（10）： 2115-2119. DOI：10.5664/jcsm.9476.

[6]Liew S C， Aung T. Sleep deprivation and its association with diseases-a review. Sleep Medicine， 2021， 77： 192-204. DOI：10.1016/j.sleep.2020.07.048.

[7]Patel S R， Malhotra A， Gottlieb D J， et al. Correlates of long sleep duration. Sleep， 2006， 29（7）： 881-889.

[8]Patke A， Young M W， Axelrod S. Molecular mechanisms and physiological importance of circadian rhythms. Nature Reviews Molecular Cell Biology， 2020， 21（2）： 67-84.

[9]Crnko S， Du Pré B C， Sluijter J P， et al. Circadian rhythms and the molecular clock in cardiovascular biology and disease. Nature Reviews Cardiology， 2019， 16（7）： 437-447.

[10]金力.尋找健康“密鑰”： 從基因組到表型組. 科學(xué)， 2022， 74（1）： 1-6.

關(guān)鍵詞：表型組學(xué) 睡眠表型 睡眠監(jiān)測 多導(dǎo)睡眠圖 ■