Danon病一例

楊玲利 徐敏 張大勇 李德才 唐煥君

621053 綿陽, 四川綿陽四0四醫(yī)院心內(nèi)科

1 病例資料

患者男性,16歲,主因“勞力性氣短1年余,加重3 h”于2021年11月10日入院?；颊?年余前體育訓(xùn)練時出現(xiàn)氣短、胸悶,無黑曚、暈厥等不適,4月前至某大型三甲醫(yī)院就診,心電圖示:竇性心律、心室預(yù)激綜合征。血生化:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶230 U/L,門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶227 U/L,堿性磷酸酶611 U/L。心肌標志物:肌紅蛋白308.80 ng/ml,肌酸激酶同工酶MB 6.09 ng/ml,N末端B型利鈉肽原502 ng/L,肌鈣蛋白T 58.1 ng/L。游離輕鏈定量:游離κ輕鏈15.6 mg/L,游離λ輕鏈檢測 14.60 mg/L,游離κ輕鏈/游離λ輕鏈1.068;血輕鏈定量(κ,λ):KAP輕鏈15.5 g/L,LAM輕鏈8.1 g/L;尿輕鏈定量(κ,λ):尿KAP輕鏈<0.02 g/L,尿LAM輕鏈<0.05 g/L;血清蛋白電泳(定量):白蛋白55.7%,Y-球蛋白21.7%。超聲心動圖:左室明顯肥厚,左心稍大,右房室大小正常。室間隔及左室后壁明顯增厚,左室壁搏幅減低、整體運動欠協(xié)調(diào)。心臟核磁平掃+增強:左心室體積增大,左室壁增厚,室間隔舒張末期厚約20 mm,房、室間隔連續(xù)。首過灌注未見缺損,延遲掃描室間隔及左室游離壁中層少許斑片狀強化信號。各瓣膜形態(tài)、結(jié)構(gòu)未見明顯異常。SPECT心肌梗死顯像:心肌Tc-99m PYP顯像:陰性。肌電圖示:右上肢肌呈肌源性損害表現(xiàn)。骨骼肌活檢:可見散在肌纖維內(nèi)糖原成分增加,一些肌纖維內(nèi)空泡形成、空泡周可見AMP陽性的嗜堿性顆粒聚集。全外顯子基因檢測:溶酶體相關(guān)膜蛋白2(lysosome-associated membrane protein 2,LAMP2)基因有1個半合子突變:c.740dupA半合子突變,導(dǎo)致氨基酸發(fā)生移碼突變(p.V248Gfs*6)。結(jié)合癥狀及相關(guān)檢查結(jié)果,綜合考慮診斷:Danon病。長期口服藥物治療,但患者活動后氣短癥狀反復(fù)出現(xiàn)。入院前3 h上述癥狀加重,伴胸痛、心悸、一過性黑曚,無暈厥,查心電圖提示預(yù)激綜合征合并心房顫動,室性心動過速尚不能除外(圖1),予電復(fù)律,恢復(fù)至竇性心律,遂轉(zhuǎn)入我院?；颊咂剿匾赘衅?語言表達能力差,體育成績及學(xué)習(xí)成績較同齡人差,其母親年輕時死亡,具體死因不詳。入院查體:體溫:36.7℃,脈搏:60次/min,呼吸:20次/min,血壓:124/80 mmHg,雙肺呼吸音清,雙肺未聞及干濕啰音,心前區(qū)無隆起,心界不大,未觸及震顫,心律齊,心音正常,心前區(qū)未聞及病理性雜音,無心包摩擦音。雙下肢無水腫。輔助檢查:心電圖示:竇性心律,左室高電壓,ST-T改變,心室預(yù)激綜合征(圖2)。超聲心動圖:左室壁增厚,室間隔搏動幅度降低,左室射血分數(shù)53.66%(圖3)。冠狀動脈造影示:冠狀動脈呈右冠優(yōu)勢型,未見明顯異常。電生理檢查示:心房掃描未見跳躍及回波,可見房室左偏心前傳,CS56 房室融合,考慮為左側(cè)顯性旁道,穿刺房間隔,射頻消融導(dǎo)管標測可在二尖瓣環(huán)CS56附近房室完全融合,予以30 W消融1 s后房室分離(圖4),消融成功。右心室550 ms刺激可見室房分離,心房刺激心腔內(nèi)標測可見希氏束V波最早。術(shù)中心房心室多程序刺激以及靜脈點滴異丙腎上腺素后多程序刺激均未誘發(fā)室性心動過速。消融后體表心電圖仍可見δ波(圖5)。術(shù)后予索他洛爾、曲美他嗪、輔酶Q10、參松養(yǎng)心膠囊等藥物治療。術(shù)后隨訪14個月,患者胸悶、心悸、氣短明顯減輕,活動耐量較前增加,未再發(fā)作惡性心律失常,復(fù)查超聲心電圖:左室壁明增厚,左室射血分數(shù)55%,較前輕度升高;肝功能:谷丙轉(zhuǎn)氨酶227.9 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶234.6 U/L。

圖1 發(fā)作時心電圖提示預(yù)激綜合征并心房顫動

圖2 射頻消融前心電圖提示預(yù)激綜合征

圖3 超聲心動圖提示左室壁增厚(A)和室間隔博動幅度降低(B)

圖4 左側(cè)CS56最早點予以30 W消融房室分離

圖5 射頻消融后體表心電圖仍可見δ波

2 討論

Danon病于1981年首次由Danon等[1]報道,主要累及心臟、骨骼肌、神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜和肝臟等。該病是一種罕見的X連鎖遺傳糖原儲存疾病。與其他糖原儲存疾病不同,該疾病不是由酸性麥芽糖酶的缺失引起的,而是由LAMP2基因突變引起。男性比女性多見,以早發(fā)性心肌病伴肥厚或擴張型表型、智力障礙和近端肌病為特征,常伴有各種心律失常。LAMP2是一種高度糖基化的蛋白,是溶酶體膜的重要組成部分,介導(dǎo)自噬體和溶酶體之間的融合,是細胞自噬過程中的關(guān)鍵分子。其編碼基因的突變導(dǎo)致LAMP2參與的細胞自噬障礙和糖原積累,可引起心肌收縮功能下降、傳導(dǎo)障礙等異常。心內(nèi)膜活檢病理特征包括心肌細胞肥大伴空泡樣變性,許多蜘蛛網(wǎng)樣的含有糖原顆粒的自噬小體[2]。超聲心動圖主要表現(xiàn)為非梗阻性心肌病(肥厚型或擴張型),心室擴張伴收縮功能不全。心臟核磁可表現(xiàn)為不可逆的心肌纖維化或瘢痕,心室肥厚(對稱性肥厚約56%,均累及心尖部)伴心內(nèi)膜下灌注減低,T2WI高信號[3]。本患者因勞力性氣短就診,智力較同齡人下降,他有可疑的家族史,他的母親在年輕時死于心臟猝死,血清肌酸激酶以及肝酶水平均有升高,心電圖發(fā)現(xiàn)心室預(yù)激綜合征,超聲心動圖、心臟核磁及骨骼肌活檢結(jié)果與上述研究結(jié)果相一致,基因檢測提示LAMP2基因突變,支持Danon病診斷。

心律失常在Danon病患者中十分常見。研究發(fā)現(xiàn),86%～100%男性Danon病患者合并心律失常[4]。其中,WPW綜合征和(或)心室預(yù)激綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯是最常見的心電圖表現(xiàn),可進一步發(fā)展為心房顫動、室性心動過速、心室顫動等,是患者心原性猝死 (sudden cardiac death,SCD)的主要原因。導(dǎo)管消融術(shù)是消除WPW綜合征或者快速性心律失常的有效方法。Boucek等[5]研究納入了36個家庭的82例患者,68.2%的男性和26.7%的女性的心電圖顯示出WPW綜合征,53.3%的男性和30.8%的女性接受了射頻消融。射頻消融術(shù)可以為心律失?；颊咛峁簳r的治療。盡管部分Danon病患者手術(shù)成功,但由于心肌纖維化進展迅速,可能并不完全有效[6]。

SCD主要由室性心律失常引起,是死亡的主要原因。西班牙多中心Danon病登記研究中,有3例發(fā)生心臟性猝死,另外4例患者隨訪期間發(fā)生持續(xù)室性心動過速[7]。植入埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)是最主要的治療手段之一[8]。然而,ICD對Danon病的療效不如其他心臟病,心臟性猝死仍不可避免。Maron等[9]的研究中7例Danon病患者植入了ICD,但5例最終未能終止致死性室性心動過速。大多數(shù)Danon病患者最終需要心臟移植,可以顯著提高患者的生存期,盡管只有17.6%的患者接受了心臟移植[10]。在本例中發(fā)作心電圖不能除外室性心動過速,射頻消融前后心電圖變化不大,建議植入ICD,家屬暫不同意,同時也拒絕植入皮下心電監(jiān)測器。院外隨訪中,患者未發(fā)生過惡性心律失常。因心臟供體十分罕見,未接受心臟移植。

正確地識別及診斷Danon病是很重要的。對于高危Danon病患者,在目前國內(nèi)心臟供體不足情況下,心臟射頻消融及ICD有助于預(yù)防惡性心律失常、延長患者生命和等待器官移植時間。

利益沖突：無