一藥難求的新冠“特效藥”如何用在刀刃上？

彭麗　印柏同

去年12月13日，媒體報(bào)道，某互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院開始預(yù)售輝瑞口服抗新冠病毒藥物Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋片），定價(jià)為2980元/盒，購(gòu)買者可上傳核酸或抗原陽性照片，獲得處方。這條消息很快被相關(guān)機(jī)構(gòu)否認(rèn)。

12月25日，網(wǎng)絡(luò)再次流傳一份《關(guān)于組織全市社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員抗病毒藥物應(yīng)用培訓(xùn)的緊急通知》。文件稱，按照北京市統(tǒng)一部署，近期會(huì)將Paxlovid 統(tǒng)一配送至北京各社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，由社區(qū)醫(yī)生指導(dǎo)轄區(qū)內(nèi)新冠患者服用進(jìn)行抗病毒治療。

隨著新冠感染人數(shù)的攀高，社交網(wǎng)絡(luò)上對(duì)這種新冠“特效藥”的關(guān)注和購(gòu)買需求有增無減，本文采訪了中國(guó)藥科大學(xué)專家以及來自香港和上海的一線醫(yī)生，以解答Paxlovid是否真如傳說中那樣“特效”？是否應(yīng)當(dāng)成為疫情期間家庭常備藥物？它又為何一藥難求？目前在使用階段面臨的最大問題是什么？

盛名之下

2022年3月15日，該藥作為特異性抗新冠病毒藥物被寫入我國(guó)第九版的新冠診療方案，并在4月通過上海醫(yī)藥集團(tuán)進(jìn)口進(jìn)入我國(guó)。國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站顯示，Paxlovid獲批用于治療成人（>18歲）伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新冠患者。據(jù)第一財(cái)經(jīng)報(bào)道，年初有超過2萬盒藥物進(jìn)入中國(guó)，分別分發(fā)配送至吉林、上海、廣東、福建、江西、山東、浙江和廣西等至少8省份新冠救治臨床一線。

去年2月，香港大規(guī)模暴發(fā)奧密克戎感染，2月22日，香港特批引進(jìn)Paxlovid，隨即馬上投入臨床使用。香港大學(xué)急診醫(yī)學(xué)系臨床助理教授衛(wèi)家聰是香港瑪麗醫(yī)院急診科和香港大學(xué)深圳醫(yī)院急診科的醫(yī)生，3月中旬，香港藥物供應(yīng)和疫情較為穩(wěn)定后，衛(wèi)家聰看診的新冠患者，一半都會(huì)開Paxlovid。

衛(wèi)家聰解釋：“一個(gè)陽性的新冠病人，不管是通過核酸還是抗原確診，我們都會(huì)詢問他的疫苗接種記錄。如果沒有接種足夠的疫苗，且年齡60歲以上就會(huì)給藥（Paxlovid），60歲以下就看他有沒有一些高危的急癥、共病，比如有糖尿病的年輕人，（有的話）我們也會(huì)給?！?/p>

他經(jīng)手的病人中，既有在門診上病癥較輕的病人，也有急診里病情更嚴(yán)重的病人。“整體來說，（用了Paxlovid的話）轉(zhuǎn)陰時(shí)間縮短超過20%，按一個(gè)星期來算，有的人會(huì)提前一天轉(zhuǎn)陰，有的人提前兩三天轉(zhuǎn)陰。我自己的媽媽也用了這個(gè)藥，第四天順利轉(zhuǎn)陰，第六天就開始正常做家務(wù)。”

在香港，病人可以選擇看診后7天是否參加隨訪。衛(wèi)家聰告訴記者，根據(jù)他的觀察，沒有用Paxlovid的病人后續(xù)參加自愿隨訪的比例更大，因?yàn)橐话愣歼€有具體的健康問題要解決，比如咽喉還是很痛，像吞刀片一樣，喝水都很辛苦，或是感覺很暈、沒勁，都很常見?！暗昧诉@個(gè)藥（Paxlovid）的患者可能只有一點(diǎn)痰，或是基本都好了，只感覺有些困乏，訴求都是希望病休長(zhǎng)一點(diǎn)?！?/p>

正是對(duì)香港5萬多感染患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究后，衛(wèi)家聰以第一作者的身份在《柳葉刀-區(qū)域健康（西太平洋）》（The Lancet Regional Health - Western Pacific）上發(fā)表了論文《莫努匹拉韋和奈瑪特韋/利托那韋與輕度至中度 COVID-19 高危患者可預(yù)防的死亡率、住院率和可避免的醫(yī)療保健系統(tǒng)成本的關(guān)聯(lián)》。論文認(rèn)為，Paxlovid可使重癥死亡率減少80%左右，住院率下降近60%。這與輝瑞藥物公司自己所做的研究結(jié)果相近。

Paxlovid也被稱為帕克斯洛維德，由美國(guó)的輝瑞藥物公司研制。該藥由奈瑪特韋/利托那韋片兩種藥物組成，主要通過抑制病毒里的蛋白酶來抑制病毒的復(fù)制和繁殖。2021年12月22日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）緊急授權(quán)（EUA）批準(zhǔn)Paxlovid上市。隨后，英國(guó)、德國(guó)、加拿大等60多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)緊急使用Paxlovid。

隨著中國(guó)內(nèi)地新冠感染人數(shù)的攀高，在社交網(wǎng)絡(luò)上，人們對(duì)這種新冠“特效藥”的關(guān)注和購(gòu)買需求開始不斷攀升。

但中國(guó)藥科大學(xué)一位不愿具名的專家告訴記者，一藥難求的熱潮下，公眾需要對(duì)Paxlovid的效果有理性認(rèn)識(shí)。在這位專家看來，Paxlovid目前雖然確實(shí)是治療新冠最好的藥物，但并不是萬能的。

根據(jù)輝瑞的研究，Paxlovid的相對(duì)效果達(dá)到88%，這位專家解釋，這個(gè)數(shù)字是真實(shí)的，但強(qiáng)調(diào)藥物的“相對(duì)效果”和普通公眾理解的藥物效果是不一樣的?！霸谘芯坷?，研究人員會(huì)把藥物跟安慰劑相比，如果在安慰劑組當(dāng)中得重癥的風(fēng)險(xiǎn)是10%，在用藥物治療組當(dāng)中的重癥風(fēng)險(xiǎn)是5%，那么就會(huì)說這藥物的有效性是50%，可以把相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低50%，這就是相對(duì)效果?！?p>

該專家指出，在對(duì)Paxlovid的研究里面，具體的情況是，1039名接受Paxlovid治療的高危新冠患者中，出現(xiàn)入院和死亡事件的有8名（0.77%）；而在1046名對(duì)照組患者中，需要住院和死亡的人數(shù)為66名（6.31%）。按照這組數(shù)據(jù)（0.77%和6.31%），會(huì)得出87.8%的藥物相對(duì)有效率。

但該專家強(qiáng)調(diào)，如果仔細(xì)看兩組患者的相對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，兩組重癥比例差異實(shí)際上為6.31%-0.77%=5.54%。換句話說，在這些高?；颊咧?，即使服用安慰劑，約94%的高危患者也不需要住院或者死亡，而及時(shí)使用Paxlovid可以把這個(gè)比例提升至99%左右?！?%的重癥率差異和87.8%的相對(duì)有效率，這兩個(gè)數(shù)字都能夠用于描述Paxlovid的作用，但在公眾認(rèn)知產(chǎn)生的效果可能截然不同?！?/p>

另外，該專家指出，從用藥安全的角度看，Paxlovid也不應(yīng)當(dāng)成為普通公眾“囤藥”的對(duì)象。根據(jù)現(xiàn)有研究，對(duì)于已經(jīng)接種疫苗患者，Paxlovid效果微弱。實(shí)際上，衛(wèi)家聰說，在香港，如果一個(gè)患者接種了足夠的疫苗，一般也不會(huì)開Paxlovid。

另外輝瑞的研究顯示，相比安慰劑組，服用該藥物無法預(yù)防新冠感染，也不能在非高?；颊咧芯徑庑鹿诎Y狀，或者降低感染新冠后住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)國(guó)立健康研究所（NIH）在去年4月8日的治療指南上，推薦使用該藥物治療輕中度癥狀高風(fēng)險(xiǎn)的老年患者和存在潛在疾病進(jìn)展危險(xiǎn)的患者（推薦等級(jí)AIIa）。

“對(duì)于低危患者，Paxlovid的效果很有限。如果在低危患者中每治療300人才能夠預(yù)防一次住院和死亡，就意味著至少有299人盡管承受了藥物的不良反應(yīng)，卻完全觀察不到藥物的治療效果。”前述匿名專家告訴記者，Paxlovid本身存在一定的副作用，常見的不良反應(yīng)有味覺改變、腹瀉、血壓升高、肌肉疼痛。另外已知或疑似嚴(yán)重肝損傷的患者不推薦使用，對(duì)于疑似腎功能損害和已有肝病、肝酶異常或肝炎的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。Paxlovid里含有讓藥品效果增強(qiáng)的利托那韋成分，也會(huì)跟很多日常使用的藥物發(fā)生相互反應(yīng)，造成其他藥物在體內(nèi)的濃度過高。對(duì)于日常服用各種藥物的老年人群來說，Paxlovid的使用更需要謹(jǐn)慎。

從用藥安全的角度看，Paxlovid也不應(yīng)當(dāng)成為普通公眾“囤藥”的對(duì)象。根據(jù)現(xiàn)有研究，對(duì)于已經(jīng)接種疫苗患者，Paxlovid效果微弱。實(shí)際上，衛(wèi)家聰說，在香港，如果一個(gè)患者接種了足夠的疫苗，一般也不會(huì)開Paxlovid。

衛(wèi)家聰告訴記者，在他的醫(yī)療實(shí)踐里，患者中最常見的副作用是味覺變苦，一般在一兩天后恢復(fù)。用藥前，醫(yī)生會(huì)進(jìn)行評(píng)估。衛(wèi)家聰經(jīng)手的患者中有人主觀上會(huì)希望使用更溫和、刺激性更小的藥物，也有患者存在腎功能損傷等問題，在這些情況下，醫(yī)生都會(huì)使用其他藥物。

好鋼如何用在刀刃上？

中國(guó)會(huì)需要多少Paxlovid？中國(guó)藥科大學(xué)的匿名專家給了本刊這樣一個(gè)估計(jì)：“我們可以舉這么幾個(gè)數(shù)字，比如中國(guó)的糖尿病和糖尿病前期總患病率已經(jīng)達(dá)到50.5%，中國(guó)成人高血壓患者接近2.5億。中國(guó)老年人群在一線城市老齡化比例非常高，上海60歲以上老年人占到全體人口的30%以上，這些因素疊加起來的話，需要用到這個(gè)藥的人應(yīng)該至少占總?cè)丝诘?%～10%?！?/p>

與海量的需求產(chǎn)生強(qiáng)烈反差的是Paxlovid供給的極度缺乏。4月15日，衛(wèi)家聰從香港回到香港大學(xué)深圳醫(yī)院急診科。直到幾個(gè)星期前，醫(yī)院才分到兩個(gè)療程的Paxlovid，后來追加到13個(gè)療程，也就是可供13個(gè)病人使用。為此，他只能嚴(yán)格控制給藥的條件。“我給了一個(gè)19歲的女孩，她當(dāng)時(shí)癥狀還比較輕，但她有淋巴癌，淋巴癌會(huì)讓免疫系統(tǒng)下降，增加新冠肺炎惡化的風(fēng)險(xiǎn)。她確診陽性也才兩天，在給藥的黃金時(shí)間內(nèi)?！彼耐聦⑺庨_給了一位60多歲的老人。老人有糖尿病，肺部已經(jīng)被感染。腎功能失調(diào)是糖尿病的常見并發(fā)癥。Paxlovid有使腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。如何抉擇用藥的利弊？“我們當(dāng)時(shí)很糾結(jié)，最終還是決定試一試，隨訪檢驗(yàn)觀察病人的情況?！?/p>

中國(guó)藥科大學(xué)的匿名專家告訴記者，Paxlovid這類小分子藥物的成本比較低，制成難度不高，可以在幾個(gè)月時(shí)間內(nèi)快速倍增產(chǎn)能，供應(yīng)緊張主要是因?yàn)樾枨蠖唐趦?nèi)增長(zhǎng)過快。

目前在中國(guó)，Paxlovid的代理商為中國(guó)醫(yī)藥保健品進(jìn)出口總公司，覆蓋區(qū)域?yàn)橹袊?guó)內(nèi)地?！熬唧w的藥物進(jìn)口量和頻次屬于商業(yè)機(jī)密，我們不得而知。只能說，雙方從自己的商業(yè)利益出發(fā)會(huì)有不同考量。比如輝瑞要考慮全球供應(yīng)鏈和生產(chǎn)能力增加的壓力，代理商要考慮自己的備貨儲(chǔ)運(yùn)能力，以及國(guó)家疫情管控政策的影響。上半年因?yàn)槲覀內(nèi)詫?shí)行動(dòng)態(tài)清零政策，這個(gè)藥物市場(chǎng)前景非常小，可能這也影響了代理商的判斷?！?/p>

去年9月，國(guó)家醫(yī)保局發(fā)布的《關(guān)于2022年國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄調(diào)整通過形式審查藥品名單的公告》顯示，該藥會(huì)在2022年年底進(jìn)入醫(yī)保談判階段。

“在巨大的療效不確定性和藥品供應(yīng)緊張的情況下，我們更加要保證藥物的合理使用，‘好鋼用在刀刃上，最快速度用到最可能獲益的人群中?！蹦涿麑＜抑赋觥?/p>

匿名專家認(rèn)為，在社區(qū)層面提供藥物的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是醫(yī)生可能不一定具有識(shí)別高?；颊叩哪芰Α４饲?，香港去年2月份大規(guī)模暴發(fā)奧密克戎感染時(shí)，曾將Paxlovid的投放推進(jìn)到社康護(hù)理服務(wù)中心和私人醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

但該名匿名專家認(rèn)為，目前中國(guó)內(nèi)地是否具備照搬香港經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)條件還需論證：“中國(guó)內(nèi)地的情況非常復(fù)雜，歷史上我們一直沒有向護(hù)士和藥劑師放開處方權(quán)。前幾年的統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，在中國(guó)200多萬的執(zhí)業(yè)醫(yī)生當(dāng)中，具有本科以上學(xué)歷的醫(yī)生只占了59.5%，有接近一半的醫(yī)生只有大專、中專，甚至是高中和高中以下的教育水平。因此在真正的基層醫(yī)務(wù)人員能否有效使用這個(gè)藥物存在較大不確定性?！?/p>

除了藥物供給、適應(yīng)人群的判斷，Paxlovid使用過程中最大的問題在于用藥時(shí)已錯(cuò)過最佳使用時(shí)間。根據(jù)輝瑞藥物公司對(duì)Paxlovid的三期臨床研究，在癥狀發(fā)作后3天內(nèi)和5天內(nèi)開始治療，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低了88.9%和87.8%，超過5天后服用，效果大大縮減。另外，Paxlovid理論上需要藥片整片吞服，很多老年患者發(fā)展到后期無法直接進(jìn)食，也就無法服用。

衛(wèi)家聰記得，香港去年2月22日引進(jìn)此藥后的第一、二個(gè)星期，大多數(shù)來看病的病人新冠確診都超過5天，不符合給藥條件，因此沒有給藥。直到3月中旬情況才好轉(zhuǎn)起來。這一方面是因?yàn)椋愀厶貐^(qū)政府增加了藥的配額，確保每個(gè)需要用藥的病人都可以被覆蓋。另一方面，香港的醫(yī)療資源擠兌也相對(duì)緩解，大家能在確診前5天就前往社康護(hù)理服務(wù)中心、醫(yī)院門診開到藥物。

而衛(wèi)家聰目前在深圳面臨的診療情況不容樂觀，即很多來到醫(yī)院的患者，都已超過最佳用藥時(shí)間，癥狀發(fā)展較重，“很難再給他們用（Paxlovid）藥”。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院是年初獲批可以使用此藥的定點(diǎn)醫(yī)院之一。該院重癥科主任皋源告訴記者，醫(yī)院當(dāng)時(shí)分到了2000療程的Paxlovid，2/3的ICU患者接受了帕克斯洛韋德的治療，在縮短轉(zhuǎn)陰時(shí)間和減少重癥率兩個(gè)方面都有一定效果。他同時(shí)也表示，用藥偏晚是目前使用時(shí)最經(jīng)常出現(xiàn)的問題。“當(dāng)時(shí)還是普查中社區(qū)先查到，再送方艙，在方艙病情有所加重再送醫(yī)院，所以啟動(dòng)偏晚。確診5天以后用藥獲益到底多大是存疑的，只能探索性地去做補(bǔ)救性的治療?！?/p>

“我認(rèn)為，對(duì)我們而言，目前要高效利用有限的藥品，當(dāng)務(wù)之急第一是保證藥物在醫(yī)院的充分供應(yīng)，尤其是在那些相對(duì)等級(jí)比較高的醫(yī)院。第二就是保證就診和轉(zhuǎn)診渠道的暢通，讓那些重癥或者潛在重癥患者盡快到診療能力強(qiáng)的綜合性醫(yī)院，出現(xiàn)癥狀后能夠及時(shí)用上包括Paxlovid在內(nèi)的對(duì)癥藥物?！敝袊?guó)藥科大學(xué)匿名專家說，“至于如何避免和解決醫(yī)療擠兌，這就是一個(gè)衛(wèi)生管理方面的問題了，并不是單個(gè)藥物能夠解決的問題。”

◎ 來源|三聯(lián)生活周刊