金因肽噴涂預(yù)防頭頸部惡性腫瘤放療患者放射性口腔黏膜炎的效果及對表皮生長因子水平的影響

張瓊 陳浩麗 曹玉潔

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，河南 洛陽 471000）

頭頸部惡性腫瘤多采取手術(shù)、靶向治療、放化療等手段治療。但因腫瘤部位特殊，病灶解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，加之手術(shù)破壞解剖結(jié)構(gòu)，易導(dǎo)致功能缺失，嚴(yán)重降低了手術(shù)效果。頭頸部惡性腫瘤以鱗癌居多，對化療敏感性較低。因此，放射治療成為該類腫瘤的主要治療手段[1]。放射性口腔黏膜炎（RIOM）為頭頸部惡性腫瘤放療患者常見并發(fā)癥之一，是指患者口腔黏膜因放射線電離輻射而遭受到不同程度放射性損傷，其特征為黏膜上皮出現(xiàn)潰瘍或完全破裂[2]。研究表明，當(dāng)放射劑量達(dá)到10～20 Gy，即可發(fā)生RIOM[3]，且放射劑量越高，RIOM 越嚴(yán)重?；颊咭騌IOM 引發(fā)的疼痛嚴(yán)重影響進(jìn)食，甚至誘發(fā)精神心理障礙。以上因素均可導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，而中斷放療，進(jìn)而影響治療效果。因此，RIOM 的有效防治，是提高腫瘤治療效果的重要因素之一。針對RIOM，臨床尚無有效根治手段，目前多以復(fù)方氯己定含漱液含漱為主，其雖可有效促進(jìn)潰瘍愈合、緩解疼痛，但進(jìn)程較慢，治療效果有待提高[4]。金因肽又稱重組人表皮生長因子（Recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）外用溶液，rhEGF為其主要活性成分，可有效促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖與創(chuàng)面肉芽組織生成而縮短潰瘍愈合時間[5]。

鑒于此，本研究現(xiàn)對頭頸部惡性腫瘤患者放療后噴涂金因肽，觀察其對RIOM 的防治效果。研究數(shù)據(jù)及相關(guān)結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019 年8 月至2021 年10 月期間頭頸部惡性腫瘤放療患者106 例，隨機(jī)數(shù)字表法分兩組，對照組53 例，男36 例，女17 例；年齡28～74 歲，平均51.46±10.54 歲；腫瘤類型：喉癌13 例、下咽癌13 例、口腔癌12 例、鼻咽癌15例。觀察組53 例，男38 例，女15 例；年齡27～75 歲，平均52.28±9.87 歲；腫瘤類型：喉癌12例、下咽癌12 例、口腔癌13 例、鼻咽癌16 例。兩組基線資料無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)通過（批準(zhǔn)文號：20190720）RIOM 分級標(biāo)準(zhǔn)參照《放射性口腔黏膜炎防治策略專家共識》[6]：4 級：患者口腔黏膜出現(xiàn)大面積潰瘍、疼痛劇烈，因張口困難而無法進(jìn)食，需給予營養(yǎng)支持；3 級：患者口腔黏膜出現(xiàn)片狀潰瘍，覆白膜，水腫、充血，疼痛感加劇而影響進(jìn)食；2 級：患者口腔黏膜出現(xiàn)點(diǎn)狀潰瘍，水腫、充血，疼痛明顯：1 級：患者口腔黏膜僅出現(xiàn)水腫、充血，輕度疼痛；0 級：無癥狀及征象。其中3～4 級為重度，2 級為中度，0～1 級為輕度。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有頭頸部腫瘤患者病理診斷為Ⅱ～Ⅳ期；預(yù)計生存周期＞1 年；首次接受放療治療；符合放療指征，且采用同一種放療方案；患者或家屬均知情，且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心腦血管疾病；伴精神類疾病；肝腎功能不全；對本研究藥物過敏；自行退出或中途失聯(lián)；哺乳期或孕婦；未完成所有放療。

1.2 治療方法

放射治療方案：放射源為直線加速器（Elekta Infinity，瑞典），采用強(qiáng)調(diào)放療技術(shù)。照射方法：每周連續(xù)放療5 d，1 次·d-1，放療劑量2.2 Gy·次-1，總劑量為66 Gy，停2 d，共放療6 w。所有患者均接受口腔衛(wèi)生宣教、口腔護(hù)理、靜脈營養(yǎng)、鎮(zhèn)痛及保持口腔清潔等常規(guī)治療。放療結(jié)束后，所有患者進(jìn)行非放療性的腫瘤相關(guān)常規(guī)治療。

1.2.1 對照組

對照組給予復(fù)方氯己定含漱液（江蘇晨牌邦德藥業(yè)有限公司，H20058018，15 mL×20 袋）含漱。含漱方法：指導(dǎo)充分鼓腮，配合吸吮動作，交替進(jìn)行，并用舌不斷攪動，20 mL·次-1，含漱3 min后吐掉，4 次·d-1，分別為三餐進(jìn)食后（溫水漱口后再含漱）及睡前洗漱后，患者于第一次放療后開始治療，持續(xù)治療至放療結(jié)束后3 m。

1.2.2 觀察組

觀察組在同對照組復(fù)方氯己定含漱液含漱后，給予金因肽噴霧（深圳華生元基因工程發(fā)展有限公司，國藥準(zhǔn)字S20010038，規(guī)格：2000 IU∶15 mL）噴于患者口腔黏膜，4 次·d-1，200 IU·次-1，患者于第一次放療后開始治療，持續(xù)治療至放療結(jié)束后3 m。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 RIOM 發(fā)生率記錄

記錄兩組患者開始放療至放療結(jié)束3 m 內(nèi)的黏膜損傷情況。同時，記錄RIOM 發(fā)生時間（放療開始至出現(xiàn)RIOM 的時間）及恢復(fù)時間（最高級別RIOM 至患者創(chuàng)面完全愈合的時間）。

1.3.2 口腔放射性疼痛分級情況評定

放射性疼痛分級標(biāo)準(zhǔn)參照數(shù)字評分法（Numerical rating scale，NRS）進(jìn)行口腔疼痛評分，3 級（NRS 評分7～10 分）：患者進(jìn)食困難，僅可流質(zhì)飲食，且睡眠質(zhì)量差；2 級（NRS 評分4～6 分）：患者可進(jìn)半流質(zhì)飲食，睡眠受到影響，有待鎮(zhèn)痛治療；1 級（NRS 評分1～3 分）：患者可進(jìn)軟食，疼痛感未影響到睡眠；0 級（NRS 評分0 分）：患者口腔未出現(xiàn)不適感?；颊咛弁捶旨墳? 級時，患者還可能伴有植物神經(jīng)紊亂，需給予鎮(zhèn)痛治療，只能中斷放射治療。

1.3.3 唾液淀粉酶（AMS）及表皮生長因子（EGF）水平檢測

于治療前后，留取患者晨起后唾液，將其置于-4 ℃冰箱內(nèi)冷藏24 h，離心10 min，轉(zhuǎn)速為3000 r·min-1，提取濾液后，再將其置于-20 ℃冰箱冷凍，以待備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法對AMS及EGF 水平進(jìn)行檢測。

1.3.4 不良反應(yīng)記錄

治療過程中，記錄兩組味蕾降低、口干、舌頭麻木等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)工具

數(shù)據(jù)分析用SPSS23.0 軟件，以%表示計數(shù)資料，χ2檢驗(yàn)；以表示計量資料，t檢驗(yàn)，黏膜損傷分級情況、口腔放射性疼痛分級情況采用秩和檢驗(yàn)，Z檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 黏膜損傷分級情況

對照組出現(xiàn)輕度RIOM 2 例、中度RIOM 31例、重度RIOM 20 例，觀察組出現(xiàn)輕度RIOM 23例、中度RIOM 20 例、重度RIOM 10 例。兩組各RIOM 分級比較，均具有明顯差異，其中觀察組輕度RIOM 患者較多，對照組中度RIOM、重度RIOM 患者較多（P＜0.05）。

2.2 RIOM 發(fā)生時間及恢復(fù)時間

觀察組RIOM 發(fā)生時間晚于對照組，RIOM恢復(fù)時間低于對照組（P＜0.05）。見表1

表1 兩組RIOM 發(fā)生時間及恢復(fù)時間比較（，d，n=53）

表1 兩組RIOM 發(fā)生時間及恢復(fù)時間比較（，d，n=53）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

2.3 口腔放射性疼痛分級情況

兩組患者口腔放射性疼痛分級情況比較，對照組患者疼痛程度明顯更嚴(yán)重（P＜0.05）。表2

表2 兩組口腔放射性疼痛分級情況比較(n（%），總例數(shù)=53)

2.4 AMS 及EGF 水平

觀察組AMS 及EGF 水平高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組AMS 及EGF 水平比較（，n=53）

表3 兩組AMS 及EGF 水平比較（，n=53）

注：于治療前相比，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05。

2.5 不良反應(yīng)

兩組在整個治療過程中，對照組：味蕾降低1 例1.89%（2/53）、口干2 例3.77%（3/53）、舌頭麻木2 例3.77%（2/53），總發(fā)生率9.43%（5/53）；觀察組：味蕾降低2 例3.77%（3/53）、口干2 例3.77%（3/53）、舌頭麻木3 例5.66%（4/53），總發(fā)生率13.21%（7/53），兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

目前，復(fù)方氯己定含漱液常用于治療RIOM，雖可輔助治療口腔黏膜糜爛、潰瘍等，以及緩解疼痛，預(yù)防繼發(fā)感染，但療效較慢。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組RIOM 發(fā)生時間晚于對照組，RIOM 恢復(fù)時間低于對照組。由此可知，金因肽應(yīng)用于頭頸部惡性腫瘤放療患者中，可有效降低口腔黏膜損傷程度，延長RIOM 發(fā)生時間，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，縮短創(chuàng)面愈合時間。金因肽的主要成分rhEGF，屬于多肽類生長因子，可與應(yīng)答細(xì)胞受體特異性結(jié)合，促進(jìn)創(chuàng)面細(xì)胞修復(fù)與再生，加快創(chuàng)面愈合速度；同時，也進(jìn)一步促進(jìn)了表皮細(xì)胞分裂，減少及預(yù)防纖維化生成，提高創(chuàng)面上皮細(xì)胞增殖與肉芽組織生成，而縮短創(chuàng)面愈合時間，進(jìn)而也降低了3、4 級RIOM 的發(fā)生率[7-8]。

EGF 屬于一種生物活性物質(zhì)，在促進(jìn)創(chuàng)面愈合、黏膜修復(fù)方面可發(fā)揮重要作用。AMS 是唾液腺中一種細(xì)胞合成蛋白指示劑，可客觀反應(yīng)癌癥患者放療期間腺細(xì)胞損傷情況，進(jìn)而反應(yīng)唾液腺分泌功能損傷程度[9]。本研究中，觀察組AMS 及EGF 水平高于對照組，且對照組患者疼痛程度更嚴(yán)重，提示金因肽治療RIOM 患者可有效提高AMS 及EGF 水平，緩解疼痛。金因肽所含的rhEGF 是采用基因重組技術(shù)所得的單鏈多肽，無論其活性或結(jié)構(gòu)均與天然的EGF 具有高度相似性，具有類似的生理活性；rhEGF 可促進(jìn)細(xì)胞分裂，使表皮細(xì)胞加速增殖、分化，加快創(chuàng)面愈合，最終達(dá)到改善AMS 及EGF 水平的目的；另外，rhEGF 凝膠可粘附于口腔黏膜，使之有充足的時間與創(chuàng)面接觸，從而在創(chuàng)面形成保護(hù)層，降低不良因素引起的損害，進(jìn)而緩解患者口腔疼痛[10]。同時結(jié)果顯示，兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率相近，提示金因肽安全有效。

綜上所述，金因肽應(yīng)用于頭頸部惡性腫瘤放療患者，可有效提高AMS 及EGF 水平，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，縮短創(chuàng)面愈合時間，緩解口腔疼痛，降低中重度RIOM 的發(fā)生率，安全性好。但由于本研究樣本量較少，且未考慮頭頸部惡性腫瘤多樣性，故后期尚需加大樣本量、明確頭頸部惡性腫瘤類型進(jìn)一步研究探索。