唾液酸貯積癥伴胎兒水腫1例

毛瑋瑩 何玥 張瀾 賀其志 孫路明 張蓉

（1.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科，上海 201102；2.上海市第一婦嬰保健院病理科，上海 201204；3.上海市第一婦嬰保健院胎兒醫(yī)學(xué)科&產(chǎn)前診斷中心，上海 201204）

1 前言

唾液酸貯積癥 （free sialic acid storage disorders， FSASDs）是一類罕見的常染色體隱性遺傳神經(jīng)退行性溶酶體貯積病，全球發(fā)生率不足百萬(wàn)分之一，可表現(xiàn)為在芬蘭流行的緩慢進(jìn)展的成人型（也稱Salla 病）或嚴(yán)重的嬰兒型唾液酸貯積 癥（infantile free sialic acid storage disease，ISSD）。Salla病于1979年被首次報(bào)道［1］，患者主要來(lái)自芬蘭和瑞典。該病患者出生時(shí)外觀正常，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，多于生后6～12 個(gè)月起病，出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的神經(jīng)退行性改變，導(dǎo)致輕至中度精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、痙攣、手足徐動(dòng)癥和癲癇發(fā)作。ISSD 于1982 年被首次報(bào)道［2］，其癥狀較Salla 病更為嚴(yán)重，可于宮內(nèi)或新生兒期起病，除嚴(yán)重的發(fā)育遲緩?fù)?，還表現(xiàn)為面容粗糙、內(nèi)臟腫大，并可累及骨骼、眼部和腎臟等，通常于兒童早期死亡。

2 病例介紹

現(xiàn)病史：患兒，男，生后3 h，因產(chǎn)前診斷胎兒水腫、出生窒息復(fù)蘇后3 h收入復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房?；純阂颉疤ツぴ缙? h，宮內(nèi)窘迫”于外院剖宮產(chǎn)分娩，系第1胎第1產(chǎn)，胎齡32+5周，出生體重2 605 g（P90～P97），羊水Ⅲ度污染，Apgar評(píng)分1 min 5分（心率、呼吸、膚色、肌張力、反應(yīng)各扣1 分），5 min 8 分（呼吸、膚色各扣1 分），10 min 9 分（呼吸扣1 分）。生后腹部膨隆明顯，予氣管插管、高頻機(jī)械通氣。生后2 h予肺表面活性物質(zhì)氣管插管內(nèi)滴注，腹腔穿刺抽出100 mL 淡黃色腹水，機(jī)械通氣下轉(zhuǎn)運(yùn)至我科。母親孕期規(guī)律產(chǎn)檢，否認(rèn)妊娠相關(guān)并發(fā)癥。產(chǎn)前超聲提示胎盤水腫，胎兒頭皮水腫、大量腹水（圖1）。剖宮產(chǎn)前胎兒腹腔內(nèi)抽出液體550 mL，羊水穿刺未見明顯異常。父母既往身體健康，否認(rèn)家族性疾病史。

圖1 胎兒產(chǎn)前超聲情況 A：胎盤水腫；B：胎兒頭皮水腫；C：胎兒腹腔大量積液。箭頭所示為相應(yīng)改變。

入院體格檢查：體溫35.1℃，呼吸55 次/min，脈搏110 次/min，血壓63/36 mmHg，腹圍39 cm；早產(chǎn)兒貌，面容粗糙，精神反應(yīng)欠佳，全身皮膚水腫，可見散在紅疹及瘀青，前囟平，雙側(cè)瞳孔等大等圓；呼吸促，氣管插管下雙肺送氣音對(duì)稱；心臟體格檢查無(wú)異常；腹部膨隆，軟，呈“蛙腹”，腹部皮膚松弛，未見明顯靜脈曲張，肝大，肋下3～4 cm，質(zhì)中，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，腸鳴音3 次/min；陰莖水腫，尿道開口向左側(cè)傾斜；左足內(nèi)翻，左足第四、五趾重疊，四肢肌力、肌張力尚可；神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查無(wú)異常。

輔助檢查：血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白、肝腎功能、血氨、凝血功能、自身抗體未見異常?？骨虻鞍自囼?yàn)陰性，抗弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、細(xì)小病毒B19抗體IgM陰性，血腸道病毒RNA 陰性。腹水常規(guī)及生化提示漏出液，乳糜試驗(yàn)、培養(yǎng)陰性，乳酸脫氫酶、腺苷脫氫酶正常。血培養(yǎng)及血宏基因組二代測(cè)序陰性。促甲狀腺激素10.43 mIU/L（正常值：0.25～7.31 mIU/L）。胸腹X線片提示腹水、雙側(cè)胸腹部軟組織增厚（圖2A）。心臟彩超提示動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（4.1 mm）、心功能不全（射血分?jǐn)?shù)47%）。頭顱磁共振成像提示側(cè)腦室旁多發(fā)點(diǎn)狀異常信號(hào)，雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)張（圖2B）。腹部超聲提示大量腹水（圖2C），肝大、質(zhì)地欠佳，脾大，雙腎結(jié)構(gòu)欠清，左腎盂增寬。腦電圖提示中度異常，睡眠非連續(xù)性圖形抑制段時(shí)間明顯延長(zhǎng)，睡眠左側(cè)中央、頂、中顳區(qū)少量尖波、尖慢波不同步發(fā)放。家系全外顯子組測(cè)序提示患兒存在SLC17A5基因雜合變異c.169C＞T(p.R57C)+c.1292C＞G(p.T431R)，前者母親攜帶，后者父親攜帶（圖3）。c.169C＞T 是人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)已報(bào)道的FSASDs 基因致病變異［3］。進(jìn)一步完善尿唾液酸檢測(cè)，結(jié)果為7 300 μmol/g creatinine（正常值：66～826 μmol/g creatinine［4］）。胎盤病理結(jié)果回報(bào)符合溶酶體貯積?。▓D4）。

圖2 患兒胸腹X 線片、頭顱磁共振成像及腹部超聲結(jié)果 A：胸腹X 線片提示心影偏大，大量腹水，皮膚水腫；B：頭顱磁共振成像提示側(cè)腦室旁多發(fā)異常信號(hào)；C：腹部超聲提示肝區(qū)可見大量液性暗區(qū)。箭頭所示為相應(yīng)改變。

圖3 患兒及其父母SLC17A5 基因變異Sanger 測(cè)序圖 患兒為c.169C＞T(p.R57C)、c.1292C＞G(p.T431R)雜合變異，前者來(lái)源于母親（A），后者來(lái)源于父親（B）。箭頭所示為變異位點(diǎn)。

圖4 患兒胎盤病理特征 A：（蘇木精-伊紅染色，×100）足月胎盤絨毛膜絨毛伴廣泛細(xì)胞質(zhì)空泡；B：（蘇木精-伊紅染色，×200）絨毛間質(zhì)細(xì)胞、霍夫鮑爾細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞和合體滋養(yǎng)層細(xì)胞空泡化；C：（免疫組化染色，×200）絨毛間質(zhì)細(xì)胞中的霍夫鮑爾細(xì)胞CD68 簇；D：（過(guò)碘酸希夫染色，×200）突出顯示的細(xì)胞質(zhì)空泡。箭頭所示為相應(yīng)改變。

3 多學(xué)科診療

3.1 新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房初診

該患兒產(chǎn)前診斷胎兒水腫，以全身皮膚水腫、大量腹水為主要表現(xiàn)，體格檢查發(fā)現(xiàn)面容粗糙、腹部膨隆、肝大、左足內(nèi)翻、部分腳趾重疊。胎兒水腫分為免疫性和非免疫性胎兒水腫（nonimmune hydrops fetalis，NIHF）。該患兒血紅蛋白及網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，抗球蛋白試驗(yàn)陰性，排除母嬰血型不合溶血引起的免疫性胎兒水腫，考慮為NIHF。NIHF的病因較為復(fù)雜，包括心血管系統(tǒng)異常、染色體異常、血液系統(tǒng)異常、其他結(jié)構(gòu)異常（例如肺和胸廓畸形）、先天性感染、胎盤異常及遺傳代謝病等。對(duì)上述病因進(jìn)行初步篩查，同時(shí)完善基因檢測(cè)。

3.2 分子診斷中心會(huì)診

對(duì)NIHF 病例，遺傳學(xué)檢測(cè)是明確病因的重要手段之一。家系全外顯子組測(cè)序結(jié)果顯示該患兒存在SLC17A5基因c.169C＞T(p.R57C)+c.1292C＞G(p.T431R)雜合變異，前者來(lái)源于母親，后者來(lái)源于父親。該基因編碼溶酶體膜蛋白SLC17A5，也稱唾液酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是一種溶酶體質(zhì)子偶聯(lián)酸性糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，可將唾液酸轉(zhuǎn)運(yùn)出溶酶體。SLC17A5基因變異導(dǎo)致SLC17A5蛋白功能障礙或細(xì)胞內(nèi)定位錯(cuò)誤，游離唾液酸在溶酶體內(nèi)累積，從而引起細(xì)胞腫脹和空泡化，即FSASDs。當(dāng)溶酶體破裂，大量游離唾液酸從尿中排出，導(dǎo)致尿游離唾液酸升高。SLC17A5蛋白也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸囊泡中作為谷氨酸-天冬氨酸共轉(zhuǎn)運(yùn)體，SLC17A5 蛋白缺陷導(dǎo)致能量依賴性天冬氨酸和谷氨酸神經(jīng)傳遞受損，可能與嚴(yán)重的神經(jīng)退行性表現(xiàn)有關(guān)［5］。FSASDs 具有一定的基因型-表型相關(guān)性。致病性錯(cuò)義變異c.115C＞T(p.R39C)見于約95%的芬蘭患病個(gè)體，其純合子導(dǎo)致典型的Salla 病，患者SLC17A5 蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)活性降低但未完全喪失，神經(jīng)退行性癥狀進(jìn)展緩慢，期望壽命接近正常；嚴(yán)重的ISSD 表型患兒基因變異類型較為多樣化，包括缺失、插入、錯(cuò)義和無(wú)義變異等，其中大多數(shù)為復(fù)合雜合子，其流行性與患病個(gè)體的地理來(lái)源或種族無(wú)關(guān)，患兒SLC17A5 蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)功能嚴(yán)重缺失，通常早期致死［6］。

3.3 內(nèi)分泌遺傳代謝科會(huì)診

對(duì)臨床懷疑FSASDs 的病例，可采用熒光硫代巴比妥酸法、薄層色譜或質(zhì)譜法檢測(cè)尿游離唾液酸輔助診斷。Salla 病患者尿游離唾液酸約為正常值的10 倍，ISSD 可高達(dá)100 倍［7］。然而，Mochel等［8］報(bào)道2 例腦脊液唾液酸升高但尿唾液酸正常的患兒，均為SLC17A5基因c.406A＞G(p.K136E)純合變異。該患兒尿游離唾液酸顯著升高，符合FSASDs。在治療方面，該病以對(duì)癥支持為主，包括控制癲癇發(fā)作、提供充足的營(yíng)養(yǎng)尤其是維生素D和鈣、康復(fù)鍛煉、家庭和社會(huì)支持等。由于該病預(yù)后與游離唾液酸的貯積量相關(guān)，對(duì)于部分保留SLC17A5 蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)活性的患兒，增加SLC17A5 蛋白的表達(dá)或穩(wěn)定性來(lái)降低溶酶體內(nèi)唾液酸貯積量可能是未來(lái)的一種治療途徑。

3.4 病理科會(huì)診

胎盤組織病理學(xué)檢查有助于FSASDs 的早期診斷。胎盤絨毛間質(zhì)細(xì)胞、霍夫鮑爾細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞、合體滋養(yǎng)層細(xì)胞等廣泛空泡化高度提示溶酶體貯積病，可用于指導(dǎo)臨床決策［3，9］。取患兒皮膚活檢于電鏡下觀察成纖維細(xì)胞內(nèi)含大量空泡化的溶酶體，或通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)定量檢測(cè)到游離唾液酸升高也可支持FSASDs的診斷［10］。

3.5 胎兒醫(yī)學(xué)科&產(chǎn)前診斷中心會(huì)診

所有NIHF 病例都應(yīng)進(jìn)行胎兒遺傳學(xué)檢測(cè)，對(duì)明確病因及遺傳咨詢具有重要意義。最常用的遺傳學(xué)檢測(cè)方法是染色體核型分析和染色體微陣列。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，二代測(cè)序技術(shù)也被用于排查單基因遺傳病所致水腫。如果已知家族中的致病變異，可對(duì)高危妊娠進(jìn)行產(chǎn)前基因靶向檢測(cè)。通過(guò)測(cè)定絨毛膜或羊膜細(xì)胞的游離唾液酸濃度亦可對(duì)FSASDs 進(jìn)行產(chǎn)前診斷，但該方法尚未普及［11］。

3.6 新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房診斷思路總結(jié)

該患兒宮內(nèi)起病，首發(fā)癥狀為胎兒水腫，生后體格檢查發(fā)現(xiàn)面容粗糙、肝大、左足內(nèi)翻，為鑒別NIHF病因行基因檢測(cè)，結(jié)果提示SLC17A5基因變異，結(jié)合尿游離唾液酸和胎盤病理，F(xiàn)SASDs診斷明確。約20.7%的FSASDs 病例以胎兒水腫為首發(fā)臨床癥狀［12］?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)15%～29%不明原因的NIHF 由溶酶體貯積病引起，其中18%（5/28） 為FSASDs 病 例［13］。以 上 研 究［12-13］均 提 示FSASDs 為NIHF 的常見病因之一，對(duì)NIHF 病例需考慮FSASDs可能。ISSD為FSASDs最嚴(yán)重的表型，其特征為嚴(yán)重的發(fā)育遲緩、粗糙面容和內(nèi)臟腫大（如肝脾大、心臟增大）。此外還可伴有骨骼生長(zhǎng)障礙（如不規(guī)則的干骺端膨大、股骨短、足內(nèi)翻、骨礦化不足伴骨折、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良和遠(yuǎn)端指骨發(fā)育不良等［3］）、異常的眼部表現(xiàn)（如眼球震顫、外斜視、視神經(jīng)萎縮等）及腎病綜合征［14］。ISSD預(yù)后不良，患兒大多在2 歲前死亡。由于FSASDs的臨床癥狀多為非特異性，目前主要依賴分子遺傳學(xué)檢測(cè)明確診斷。

4 病例住院經(jīng)過(guò)及轉(zhuǎn)歸

入院時(shí)根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)初步診斷為“胎兒水腫、腹水原因待查、心功能不全、新生兒呼吸衰竭、早產(chǎn)兒”，予機(jī)械通氣、限液利尿、腹腔持續(xù)引流、禁食、靜脈營(yíng)養(yǎng)及血制品支持治療，后呼吸好轉(zhuǎn)過(guò)渡至無(wú)創(chuàng)通氣，建立全腸內(nèi)喂養(yǎng)。其間因壞死性小腸結(jié)腸炎予再次氣管插管機(jī)械通氣、禁食、抗感染等治療?；純焊顾磸?fù)，隨訪肝脾進(jìn)行性增大，經(jīng)基因診斷明確為FSASDs，考慮該病伴有神經(jīng)退行性病變，預(yù)后不佳，對(duì)患兒父母充分交代病情、轉(zhuǎn)歸及遺傳咨詢后，患兒父母要求出院。出院后2 d患兒死亡，日齡48 d。

5 小結(jié)

本例患兒系國(guó)內(nèi)首次報(bào)道以胎兒水腫為首發(fā)癥狀的FSASDs 新生兒。結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)NIHF病例需考慮FSASDs，應(yīng)常規(guī)檢測(cè)尿游離唾液酸，并盡早完善基因檢測(cè)以明確診斷，從而指導(dǎo)臨床決策和遺傳咨詢。此外，胎盤病理對(duì)FSASDs 的早期診斷和臨床管理具有重要意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無(wú)利益沖突。