新生兒高氨血癥診斷與治療的專家共識

中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組青年委員會

新生兒高氨血癥是以血液中氨的異常升高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙為主要表現(xiàn)的代謝障礙綜合征，主要見于尿素循環(huán)障礙（urea cycle disorder，UCD），或繼發(fā)于嚴重肝病、有機酸血癥、多種羧化酶缺陷等［1］。氨是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，血氨過高可造成不可逆的神經(jīng)損傷，甚至死亡［2］。由于其發(fā)病率較低，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易造成誤診、漏診，部分患兒直到臨床死亡尚不能獲得正確而及時的診治。目前，國內(nèi)外還沒有新生兒高氨血癥診治相關(guān)的共識或指南。由于我國各地區(qū)醫(yī)療水平存在差異，對新生兒高氨血癥診治及危害的重視度亦不統(tǒng)一，導致不同醫(yī)療機構(gòu)對新生兒高氨血癥的管理缺乏同質(zhì)化，高氨血癥的新生兒結(jié)局也存在較大差異。為此，中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組青年委員會成立了新生兒高氨血癥臨床診療規(guī)范專家組，廣泛征求各專家的意見和建議，以國內(nèi)外的循證醫(yī)學證據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗制定了本共識。本共識目標人群為高氨血癥的新生兒，使用人群為新生兒科醫(yī)護人員，目的是進一步規(guī)范新生兒高氨血癥的診斷與治療。

本共識起草過程中參考了“研究對象、干預措施、對照、結(jié)局（participant，intervention，comparison and outcome，PICO）”原則，以及國內(nèi)共識制訂經(jīng)驗、國際通用的共識制訂流程與等級標準。本共識檢索的數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。指南相關(guān)資源包括：中華醫(yī)學知識庫、澳大利亞臨床實踐指南平臺、加拿大醫(yī)學臨床實踐指南信息庫等。文獻檢索截止時間為2022年7月1日。本共識采用證據(jù)推薦分級的評估、制訂與評價（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）方法，對國內(nèi)外相關(guān)文獻根據(jù)證據(jù)質(zhì)量和推薦意見的推薦強度進行分級［3］（表1）。本共識已在國際實踐指南注冊與透明化平臺（http://guidelinesregistry. cn/） 注 冊（注 冊 號： PREPARE-2022 CN804）。本共識已經(jīng)中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組外部評審。

表1 GRADE證據(jù)質(zhì)量與推薦強度分級［3］

1 共識的相關(guān)定義與診斷標準

（1）新生兒高氨血癥的定義與診斷標準：一種以血氨水平升高導致的臨床綜合征，表現(xiàn)為肌張力減退、驚厥、嘔吐和其他神經(jīng)系統(tǒng)異常變化等［2，4-6］。正常血氨水平隨年齡不同而變化，對于每個年齡組的正常上限，尚未完全達成共識。目前一般認為，新生兒高氨血癥診斷標準為血氨＞100 μmol/L［7-8］（1 μmol/L=1.703 μg/dL）。

（2）高氨血癥腦?。撼掷m(xù)升高的血氨具有急性或慢性神經(jīng)毒性，導致患兒出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)精神障礙， 包括反應(yīng)低下、 驚厥、 意識障礙等［2，4-5，9-11］。

（3）高氨血癥危象：由于血氨顯著升高引起的病情急劇惡化，出現(xiàn)嚴重的多臟器功能衰竭和內(nèi)環(huán)境紊亂，可表現(xiàn)為氣促、呼吸窘迫、呼吸性堿中毒、低體溫或發(fā)熱、肝大，甚至出現(xiàn)腦水腫、驚厥、意識障礙等嚴重情況［2，4-5，10-12］。

2 新生兒高氨血癥的病因?qū)W

按照病因?qū)W，新生兒高氨血癥可分為3類：先天遺傳性高氨血癥、新生兒暫時性高氨血癥（transient hyperammonemia of the newborn，THAN）和新生兒繼發(fā)性高氨血癥。

2.1 先天遺傳性高氨血癥

依據(jù)對尿素循環(huán)影響的不同，將先天遺傳性高氨血癥分成2 類，均為遺傳性代謝缺陷（inborn error of metabolism，IEM）。一類為原發(fā)性高氨血癥，是由尿素循環(huán)中所需6種酶的缺乏和2種跨膜轉(zhuǎn)運載體缺陷導致的高氨血癥；另一類為其他先天代謝性疾病繼發(fā)性高氨血癥，是由于尿素循環(huán)以外的代謝異常，使體內(nèi)一些化合物蓄積，對尿素循環(huán)中的酶產(chǎn)生抑制作用，或者使尿素循環(huán)所需代謝底物缺乏，從而影響尿素循環(huán)所引起的高氨血癥。

2.1.1 導致原發(fā)性高氨血癥的IEM 包括3大類。

（1）尿素循環(huán)酶缺乏：尿素循環(huán)包括6 種酶，任何一種缺乏均可引起UCD，導致高氨血癥。這6種酶缺乏所致的疾病為：鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺 乏 癥 （ornithine transcarboxylase deficiency，OTCD）、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥（Nacetylglutamate synthase deficiency）、氨甲酰磷酸合成酶1 缺乏癥（carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency）、精氨酸代琥珀酸合成酶缺乏癥（arginine succinate synthetase deficiency）、精氨酸代琥珀酸裂解酶缺乏癥（arginine succinate lyase deficiency）、精氨酸酶1 缺乏癥（argininase 1 deficiency）。其中OTCD 是UCD 中最為常見的一種嚴重類型，占總UCD患者發(fā)病率的2/3［13］，且為X連鎖遺傳，其他5 種均為常染色體隱性遺傳［14］。每種酶缺陷所導致體內(nèi)代謝產(chǎn)物的堆積或缺乏不同，為臨床鑒別診斷提供依據(jù)。

（2）高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥綜合征：由轉(zhuǎn)運載體ORNT1 缺陷所致，為常染色體隱性遺傳病。

（3）citrin缺陷?。河蒘LC25A13基因突變導致轉(zhuǎn)運載體citrin功能缺陷所致。

2.1.2 導致繼發(fā)性高氨血癥的IEM 包括3大類。

（1）抑制尿素循環(huán)酶活性的疾?。撼Ｒ姷囊鹉蛩匮h(huán)酶抑制的IEM 為有機酸血癥，包括丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、3-羥-3-甲基戊二酸尿癥，均為常染色體隱性遺傳性疾病。這些疾病的代謝物異常堆積抑制N-乙酰谷氨酸合成酶和氨基酰磷酸合成酶1，導致高氨血癥。

（2） 導致尿素循環(huán)代謝底物缺乏的疾病：①賴氨酸尿性蛋白質(zhì)不耐受：是SLC7A7基因突變導致的一種常染色體隱性遺傳氨基酸尿癥［15］。②胰島素過度分泌-高氨血癥綜合征：是由編碼線粒體谷氨酸脫氫酶的GLUD1基因突變引起的一種罕見遺傳性疾?。?6］。③吡咯啉-5-羧酸合成酶缺乏癥：1-吡咯啉-5-羧酸合成酶催化谷氨酸生成L-谷氨酸-半縮醛，是鳥氨酸和脯氨酸生物合成的關(guān)鍵步驟。該酶缺乏時鳥氨酸生成減少，使瓜氨酸和精氨酸合成減少，最終導致UCD［17］。

（3）導致乙酰輔酶合成減少的疾?。憾喾NIEM，如脂肪酸氧化酶缺乏、肉堿循環(huán)缺陷和丙酮酸脫氫酶復合體缺陷等均會使乙酰輔酶A 產(chǎn)生減少，從而影響N-乙酰谷氨酸的合成，導致氨基酰磷酸合成酶1 活性降低，使氨基甲酰磷酸合成減少［8］。

2.2 THAN

THAN是一種病因不明，可能為非遺傳性的高氨血癥疾病。1978 年Ballard 等［18］首次報道5 例重度THAN。該病多出現(xiàn)于胎齡較大早產(chǎn)兒（平均胎齡36 周），有時亦稱“早產(chǎn)兒一過性高氨血癥”。有研究發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)THAN 的早產(chǎn)兒病死率可達6.2%，高氨血癥可對早產(chǎn)兒的生命造成較大傷害［19］。早產(chǎn)兒THAN 與尿素循環(huán)中的酶不成熟、有機酸血癥、賴氨酸代謝缺陷、肝病、胃腸外營養(yǎng)有關(guān)，如補液量少、靜脈供給熱卡不足，更易發(fā)生嚴重高氨血癥［20］。

THAN高危因素可能與多種因素有關(guān)，具體病因不明。Van Geet 等［21］研究發(fā)現(xiàn)THAN 與門脈系統(tǒng)中存在短暫的血小板活化相關(guān)；Tuchman 等［22］認為THAN 是由于血液從肝門脈系統(tǒng)進入體循環(huán)，氨清除不足而引起的血管并發(fā)癥。感染、缺血缺氧、休克、溶血等與早產(chǎn)兒THAN相關(guān)，其中嚴重感染可引起嚴重THAN，可能與感染引起分解代謝增加相關(guān)［23］。無論什么原因引起THAN，血氨升高根本原因是由于血氨產(chǎn)生增加和排出減少。

THAN多見于較大早產(chǎn)兒，生后24 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫，48 h內(nèi)出現(xiàn)驚厥、昏迷。THAN臨床表現(xiàn)與新生兒期尿素循環(huán)酶活性缺陷的患兒相似，但THAN患兒出生體重越低，胎齡越小，血氨水平則越高，呼吸窘迫也更常見。有報道顯示THAN也可以發(fā)生在足月新生兒，特別是窒息新生兒［6］。THAN 患兒在不接受藥物治療時可耐受正常飲食，并且無高氨血癥的長期神經(jīng)系統(tǒng)損害風險。THAN患兒血氨輕度升高（血氨為100～200 μmol/L）可無神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，血氨重度升高（血氨＞400 μmol/L）可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常，但經(jīng)積極治療多數(shù)患兒神經(jīng)系統(tǒng)預后良好［18］。

2.3 新生兒繼發(fā)性高氨血癥

新生兒繼發(fā)性血氨增高多見于單純皰疹病毒宮內(nèi)感染、細菌感染、炎癥性肝病、中毒性肝病、急性肝衰竭、藥物性肝損害、膽道閉鎖及嚴重腎功能不良，以及嚴重全身疾病如休克、彌散性血管內(nèi)凝血等，其嚴重性與原發(fā)疾病有關(guān)［24］。

3 新生兒高氨血癥的發(fā)病機制（包括代謝危象）

人體內(nèi)氨主要有3種來源，包括各組織器官中氨基酸及胺分解產(chǎn)生的氨、腸道吸收的氨及腎小管上皮細胞分泌的氨［25-26］。其發(fā)病機制包括以下3個方面（圖1）：（1）體內(nèi)氨的產(chǎn)生增多，如上消化道出血、肝功能障礙、胃腸道疾病等使腸道產(chǎn)氨增加，產(chǎn)生脲酶的細菌感染、血液腫瘤學疾病、器官移植和蛋白質(zhì)分解代謝增加等，引起體內(nèi)產(chǎn)氨增加。（2）體內(nèi)氨的清除不足。肝臟和腎臟是體內(nèi)氨解毒的主要器官，如發(fā)生IEM 所致UCD、部分有機酸代謝病和線粒體疾病、輸尿管乙狀結(jié)腸造口術(shù)、門體分流術(shù)等［6，27-28］，引起氨的清除不足。（3）肝外因素，包括腎臟疾病使谷氨酰胺合成酶缺陷、使用碳酸酐酶抑制劑、肌肉腺苷酸分解代謝增強，也導致產(chǎn)氨增多。

圖1 高氨血癥的發(fā)病機制示意圖 ［NAG］N-乙酰谷氨酸；［NAGS］N-乙酰谷氨酸合成酶；［CPS］氨甲酰磷酸合成酶；［OTC］鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶；［ASS］精氨酸代琥珀酸合成酶；［ASL］精氨酸代琥珀酸裂解酶；［ARG1］精氨酸酶1；［ORNT］鳥氨酸/瓜氨酸轉(zhuǎn)運載體；［citrin］天冬氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運載體；［GS］谷氨酰胺合成酶。

氨的神經(jīng)毒性和代謝危象［9，25，27，29-31］：氨對神經(jīng)系統(tǒng)與肝臟均有很強的毒性。氨主要通過擴散方式入腦，其腦毒性主要與高氨血癥的持續(xù)時間和水平有關(guān)。大腦中的氨通過合成谷氨酰胺以達到解毒的目的。谷氨酰胺是由1分子的α-酮戊二酸結(jié)合2 分子的氨所形成。當血氨濃度明顯增高時，大腦中的α-酮戊二酸被大量消耗而形成谷氨酰胺。α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)重要的中間產(chǎn)物，其缺乏會導致三羧酸循環(huán)障礙，從而使神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝出現(xiàn)障礙。同時，谷氨酰胺在腦細胞內(nèi)大量累積，滲透濃度增高，細胞水腫，從而導致腦水腫，主要表現(xiàn)為拒食、嘔吐、體重減輕、呼吸急促、嗜睡、肌張力低下等，嚴重時會引起抽搐或驚厥發(fā)作、高顱壓、腦疝等，并最終導致死亡。同時氨對全身其他臟器，包括肌肉、血管、腎臟、肺部等均有一定的有害影響［32］。

4 新生兒高氨血癥的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查

高氨血癥多見于UCD、有機酸血癥、氨基酸代謝障礙和脂肪酸氧化障礙，在線粒體病或伴肝功能障礙時偶見血氨輕度升高。部分早產(chǎn)兒、低出生體重兒可存在暫時性的高氨血癥。隨著生后血氨水平逐漸升高，新生兒出現(xiàn)嗜睡、拒奶或喂養(yǎng)困難；當血氨＞500 μmol/L 時，大部分新生兒可表現(xiàn)為驚厥、昏迷、氣促、呼吸性堿中毒、呼吸衰竭、急性肝衰竭、凝血功能障礙、多臟器功能障礙、體溫異常、敗血癥樣表現(xiàn)、肌張力改變等，需要與敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等多種疾病進行鑒別診斷［33］。若同樣的癥狀曾出現(xiàn)在堂（表）兄弟或姐妹身上或母親有多次自然流產(chǎn)史，也需要進行血氨檢查。

當新生兒出現(xiàn)血氨增高時，建議進行血常規(guī)、肝功能等常規(guī)檢查明確是否為感染、肝功能障礙或肝衰竭繼發(fā)的高氨血癥。

圖2 高氨血癥伴有遺傳代謝性疾病的診斷思路

當懷疑先天性蛋白質(zhì)糖基化疾病、線粒體或能量代謝異常等疾病時，可進行肝/皮膚/血的酶學分 析、 二 代 測 序（next-generation sequencing，NGS） 或家系全外顯子組測序（whole exome sequencing， WES） 等 實 驗 室 檢 測， 以 協(xié) 助診斷［36-37］。

推薦1：符合以下1 項或1 項以上條件的新生兒，建議進行血氨檢測，評估有無高氨血癥（中等質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。

（1）嗜睡、拒奶或喂養(yǎng)困難；（2）有不明原因的抽搐、呼吸困難、代謝性酸中毒或呼吸性堿中毒；（3）有不明原因的肌張力改變；（4）有不明原因的顱內(nèi)出血；（5）同樣的癥狀曾出現(xiàn)在堂（表）兄弟或姐妹身上；（6）母親有多次自然流產(chǎn)史；（7）有不明原因的肝大。

推薦2：當新生兒存在高氨血癥、懷疑存在UCD 等遺傳代謝性疾病時，建議進行血漿氨基酸定量分析、尿液有機酸定性分析等檢查進行鑒別診斷；當懷疑存在先天性蛋白質(zhì)糖基化疾病、線粒體或能量代謝異常等疾病時，建議進行肝/皮膚/血的酶學分析；NGS 或家系WES 基因檢測等實驗室檢測方法有助于致病位點的精準診斷（中等質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。

5 新生兒高氨血癥的治療（包括常規(guī)內(nèi)科治療、腹膜透析、血液凈化等）

5.1 常規(guī)內(nèi)科治療

高氨血癥具有神經(jīng)毒性，重者危及生命，因此，需給予積極治療減少病死率，防止進一步惡化并出現(xiàn)長期神經(jīng)系統(tǒng)不良后遺癥。急性期治療包括以下幾個方面。

5.1.1 對癥支持治療 對癥支持治療包括［38］：（1）在無法除外是否存在遺傳代謝性疾病前，暫停腸內(nèi)營養(yǎng)及氨基酸、脂肪乳攝入；（2）當疑似合并敗血癥時，在符合敗血癥診斷依據(jù)的前提下，予以針對性抗生素治療；（3）維持呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定，糾正凝血障礙、低血糖、代謝性酸中毒和電解質(zhì)紊亂。

推薦3：在無法除外是否存在遺傳代謝性疾病前，暫停腸內(nèi)營養(yǎng)及氨基酸、脂肪乳攝入（中等質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。

5.1.2 藥物治療清除血氨 當血氨＞200 μmol/L，建議以下藥物治療，直至血氨下降［38-39］。（1）給予鹽酸精氨酸［200 mg/(kg·d)］治療，促進氨排泄，但需要監(jiān)測有無發(fā)生低血壓、高氯血癥酸中毒，并排除高精氨酸血癥［40］。（2）在內(nèi)分泌遺傳代謝科醫(yī)生指導下，評估是否單用或聯(lián)合應(yīng)用以下藥物：瓜氨酸［150～200 mg/(kg·d)］，促進氮以尿素形式進行清除；苯乙酸鈉-苯甲酸鈉復方靜脈制劑（ammonul）［250 mg/(kg·d)］治療［41］，促進氮前體排泄，監(jiān)測有無胃腸道不良反應(yīng)及電解質(zhì)紊亂，或前體物質(zhì)苯丁酸鈉［100～250 mg/(kg·d)，口服，每天3次］。

2.1.1 生育期 由表1看出，播期因素中，P1、P2處理的返青期、抽穗期、成熟期無差異，P3、P4、P5較P2處理返青期推遲1 d、抽穗期推遲1～4 d、成熟期推遲3～5 d，生育期隨播期推遲而縮短。密度因素中，D1、D2與D3處理的返青期無差異，D1抽穗期、成熟期較D3處理提前1 d，D4、D5較D3處理返青期、抽穗期、成熟期均推遲1 d。說明，種植密度和播種時期對冬小麥生育期的影響比較明顯。

推薦4：當血氨＞200 μmol/L，給予鹽酸精氨酸促進氨排泄；在內(nèi)分泌遺傳代謝科醫(yī)生指導下，可給予瓜氨酸或苯乙酸鈉治療（高質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。

5.1.3 補充輔因子 （1）存在有機酸血癥、脂肪酸氧化障礙、原發(fā)性或繼發(fā)性肉堿缺乏癥時，可補充肉堿［100 mg/(kg·d)，分3 次口服或靜脈給藥］，嚴重者劑量可增加至200～300 mg/(kg·d)，以促進有機酸排泄［42］。（2）存在有機酸血癥時，尤其維生素B12治療有效的甲基丙二酸血癥，給予鈷胺素治療［維生素B12，1 mg/(kg·d)，每天1 次，皮下或肌肉注射，療程7 d］［43］。（3）存在維生素B6依賴型癲癇時，給予吡多醇［維生素B6，100 mg/d，靜脈注射，每天1次］或磷酸吡哆醛［吡多醇的活性形式，10 mg/(kg·d)，靜脈注射，每天1 次］治療［44］。（4）存在生物素反應(yīng)性多種羧化酶缺乏癥時，給予生物素治療（10 mg/d，口服或經(jīng)鼻胃管，每天1次）治療［37］。（5）存在多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥和維生素B2轉(zhuǎn)運障礙缺乏癥時，給予維生素B2（50 mg/d，靜脈注射，每天3次）治療［45］。

推薦5：部分疾病需要補充輔因子治療。存在有機酸血癥、脂肪酸氧化障礙、原發(fā)性或繼發(fā)性肉堿缺乏癥時，可補充肉堿；存在維生素B12治療有效的甲基丙二酸血癥時，補充鈷胺素；存在維生素B6依賴型癲癇時，補充維生素B6；存在生物素反應(yīng)性多種羧化酶缺乏癥時，補充生物素；存在多種?；o酶A 脫氫酶缺乏癥和維生素B2轉(zhuǎn)運障礙缺乏癥時，補充維生素B2（中等質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。

5.2 腹膜透析治療

由于神經(jīng)系統(tǒng)預后與血氨的清除速率相關(guān)，嚴重高氨血癥患兒應(yīng)盡快開始血液透析等相關(guān)治療。然而，由于醫(yī)療資源及技術(shù)水平的限制，盡管腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）清除血氨的效率較低，當血液透析無法作為初始手段開展時，應(yīng)及時進行PD，盡快降低血氨水平，改善患兒預后［46］。PD 技術(shù)簡單，費用較低，無需特殊設(shè)備，因而，在新生兒疾病治療中占據(jù)重要地位［47］。

新生兒高氨血癥中PD 的適應(yīng)證包括：（1）迅速惡化的神經(jīng)精神癥狀、昏迷或腦水腫；（2）非腎臟替代治療下無效，持續(xù)性血氨水平增高＞400 μmol/L；（3）血氨水平在數(shù)小時內(nèi)迅速升高＞300 μmol/L，且非腎臟替代治療不能控制。PD 唯一的絕對禁忌證是腹膜面積不足，具體包括：腹膜廣泛粘連或纖維化、腹部或腹膜后手術(shù)導致嚴重腹膜缺損、外科無法修補的疝［48］。PD是通過腹部置入的腹透管將透析液注入腹腔，利用“灌入-存留-排出”進行持續(xù)透析［49］。新生兒PD 部位通常選擇臍中下部、左下腹，持續(xù)時間通常為48～72 h，也可以持續(xù)至達到預期效果。

新生兒高氨血癥PD 治療并發(fā)癥的監(jiān)測與相應(yīng)處理如下［50］。（1）腹透管的相關(guān)并發(fā)癥：避免盲腸及膀胱穿孔，要監(jiān)測腹透液出入量及性質(zhì)。（2）腹膜炎：避免使用硬質(zhì)腹透管以降低凝血和感染等并發(fā)癥。（3）PD失衡綜合征：PD過程中患兒出現(xiàn)抽搐、意識喪失等，停止PD 或減少腹透量，糾正腦細胞水腫。（4）消耗綜合征：定期進行血液生化等檢查，根據(jù)檢查結(jié)果及時予以對癥處理。（5）代謝紊亂：PD 期間需予心電監(jiān)護，并定期監(jiān)測血糖、血氣。其他并發(fā)癥：包括切口疝、腹股溝疝、臍疝、胸腔積液、肺炎及乳糜腹等并發(fā)癥，必要時需外科干預協(xié)助診治。

推薦6：盡管PD 清除血氨的效率較低，當血液透析無法作為初始手段開展時，應(yīng)在轉(zhuǎn)運患兒的同時進行PD，盡快降低血氨水平，改善患兒預后（中等質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。

推薦7：新生兒高氨血癥中PD 的適應(yīng)證如下（中等質(zhì)量證據(jù)，強推薦）：（1）迅速惡化的神經(jīng)精神癥狀、昏迷或腦水腫；（2）非腎臟替代治療下無效，持續(xù)性血氨水平增高＞400 μmol/L；（3）血氨水平在數(shù)小時內(nèi)迅速升高＞300 μmol/L，且非腎臟替代治療不能控制。

推薦8：新生兒高氨血癥中PD 唯一的絕對禁忌證是腹膜面積不足，具體包括：腹膜廣泛粘連或纖維化、腹部或腹膜后手術(shù)導致嚴重腹膜缺損、外科無法修補的疝（中質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。

推薦9：新生兒高氨血癥PD 治療并發(fā)癥包括腹透管的相關(guān)并發(fā)癥、腹膜炎、PD 失衡綜合征、消耗綜合征、代謝紊亂及其他并發(fā)癥，需要做好及時監(jiān)測與相應(yīng)處理（中等質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。

5.3 血液凈化治療

連續(xù)性血液凈化（continuous blood purification，CBP）治療（包括連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過等）連續(xù)時間≥24 h，是血液凈化的治療方式之一［51］。CBP 技術(shù)已擴展到多種疾病的治療和多器官功能障礙的支持治療，救治對象從成人、兒童拓展到新生兒，實現(xiàn)救治人群的廣覆蓋［52-53］。連續(xù)靜脈-靜脈血液透析（continuous venovenous hemodialisis，CVVHD）優(yōu)于傳統(tǒng)的血液透析和PD，因為CVVHD能夠通過去除等滲液體來維持血流動力學的穩(wěn)定性［54］。

所有形式的CBP 治療對于高氨血癥的管理都是安全有效的方法。然而，CVVHD 比連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過具有更高的氨清除率。血氨＞1 500 μmol/L 的患兒，在高劑量CBP 血流量30～50 mL/min，可以啟動透析液流速/血流速＞1.5，從而能夠快速清除氨，減少在血液透析和CBP 模式之間切換的需要［4］。實驗和臨床證據(jù)表明，需要一次透析液流速＞1 000 mL/h 才能發(fā)揮新生兒CBP的最大潛能［55］。雖然使用高劑量CBP 治療也有高氨血癥反彈的報道，但發(fā)生率低于血液透析，不需要進一步CBP治療。有研究［56］報道，2例OTCD患兒在使用高劑量CBP治療后血氨得到快速清除。這種高劑量CBP 在新生兒或者嬰兒中帶來的清除速率，即總置換率和/或透析液流速，可高達8 000 mL/(h·1.73 m2)，甚至更高。這種高劑量CBP對于患兒依然是安全的。然而，并非所有CBP 的機器都能達到最佳透析液流速值。這些透析液流速限制了CBP 的效率，并導致血氨水平非常高的患兒需要額外的血液透析。此外，文獻報道，在接受CBP 治療的高氨血癥新生兒中，使用溫熱透析液可增加血流動力學穩(wěn)定性［57］。

CBP 治療的引入改善了高氨血癥患兒的預后。盡管與其他形式的透析相比，CBP相關(guān)的并發(fā)癥較少，但患兒CBP 前的狀態(tài)是生存的主要決定因素［58］。一項回顧性研究表明，最重要的預后因素是透析開始前的高氨血癥昏迷持續(xù)時間；相比之下，氨清除率不影響患兒預后。與血液透析相比，CBP治療導致更少的心血管并發(fā)癥，更少的血漿和輸血需求，以及更低的高氨血癥反彈風險［59］。

推薦10：CBP 治療，尤其高劑量CVVHD，是治療新生兒高氨血癥的一線療法（高質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。

推薦11：高氨血癥新生兒啟動CBP 治療的適應(yīng)證如下（高質(zhì)量證據(jù)，強推薦）：（1）神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)迅速惡化，出現(xiàn)昏迷或腦水腫；（2）存在高氨血癥腦?。唬?）持續(xù)血氨＞400 μmol/L，藥物治療無效；（4）血氨水平在數(shù)小時內(nèi)迅速上升至300 μmol/L以上，藥物治療無法控制。

推薦12：CBP 治療新生兒高氨血癥的常用模式為CVVHD（高質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。

推薦13：CBP 治療新生兒高氨血癥的參數(shù)設(shè)置如下（高質(zhì)量證據(jù)，強推薦）：（1）低劑量CBP治療，血流量15～30 mL/min，透析液流速/血流量比值范圍為1～1.5，可用于血氨≤1 000 μmol/L 患兒的初始治療；（2） 高劑量CBP 治療，血流量30～50 mL/min，透析液流速/血流量＞1.5，可用于血氨＞1 000 μmol/L患兒的初始治療。

推薦14：在接受CBP 治療的高氨血癥新生兒中，加熱透析液有助于維持血流動力學穩(wěn)定（中等質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。

推薦15：當血氨水平在至少2次每小時1次的監(jiān)測中低于200 μmol/L時，降低跨膜壓性CBP治療可在高劑量CBP 治療后進行，氮清除劑治療可能足以預防反彈性高氨血癥（中等質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。

6 新生兒高氨血癥的并發(fā)癥與預后

在發(fā)生嚴重高氨血癥后的幾個小時內(nèi)，新生兒腦損傷已經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)。盡管血氨水平導致不可逆腦損傷還沒有明確的閾值，但在大多數(shù)情況下，血氨濃度大于1 000 μmol/L超過24 h與患兒早期死亡有關(guān)［37］。

新生兒期發(fā)病的高氨血癥患兒通常有嚴重的尿素循環(huán)功能缺陷，較其他年齡段發(fā)病者生存率更低，預后更差。多中心回顧研究發(fā)現(xiàn)，25.4%的患兒在新生兒期或新生兒期后即死亡，總體病死率為30.2%。存活下來的患者在生命的前1.5 年內(nèi)經(jīng)常發(fā)生高氨血癥事件（0～20 次不等，平均3.6次）［60］。印度報道UCD導致的高氨血癥總病死率為63.6% （70/110），幸 存 者 中 有70% （28/40） 殘疾［61］。日本研究發(fā)現(xiàn)生長障礙在UCD 患者中很常見，但UCD 患者的終身高僅略低于日本普通成人的平均身高。新生兒期UCD 患者成年后難以找到工作和配偶；此外，合并智力和發(fā)育障礙，如注意缺陷多動障礙和孤獨癥譜系障礙等，嚴重影響UCD 患者的社會生活，因此，存在智力殘疾的UCD患者需要獲得更多的社會支持［62］。

新生兒高氨血癥預后在很大程度上取決于初始高氨血癥失代償?shù)膰乐爻潭群统掷m(xù)時間，可見，早期識別高氨血癥及盡早開始治療是減少死亡和改善預后的關(guān)鍵。雖然包括藥物治療、血液透析和肝移植在內(nèi)的治療可能有助于降低血氨和/或預防嚴重高氨血癥，但血液透析和肝移植并不能預防神經(jīng)發(fā)育不良。而且，肝移植對改善重癥患者神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的效果有限，因為發(fā)病時的高氨血癥已經(jīng)對大腦產(chǎn)生了顯著影響。研究報道血氨≥360 μmol/L 是神經(jīng)發(fā)育不良的重要指標［63］。肝移植可以防止反復高氨血癥發(fā)作，并降低UCD 患者的基線血氨水平，對長期存活有效［64］。因此，早期肝移植和積極的代謝管理可以改善UCD 兒童的預后，但對神經(jīng)發(fā)育的作用需要更長時間的隨訪監(jiān)測［65］。

推薦16：新生兒高氨血癥的常見并發(fā)癥為腦損傷，其預后與血氨水平有密切關(guān)系［高質(zhì)量臨床實踐聲明（good practice statement，GPS）］。

推薦17：新生兒高氨血癥短期預后不良，病死率較高；存活者多數(shù)伴有神經(jīng)發(fā)育不良和生長障礙等，需要社會支持（GPS）。

推薦18：新生兒高氨血癥的預后與降低血氨水平的治療措施有密切關(guān)系，治療措施如血液透析、CBP及肝移植等可提高存活率（GPS）。

7 結(jié)語

新生兒高氨血癥發(fā)病早，進展快，病死率高，不僅威脅新生兒生命，還可能留下神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。該共識從新生兒高氨血癥的病因?qū)W、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)與實驗室檢查、診斷標準、治療方法、治療過程中監(jiān)測及處理、并發(fā)癥、預后等方面進行闡述，對新生兒高氨血癥的診斷與治療提出了18 條推薦意見。期待更多大規(guī)模、多中心臨床研究為新生兒高氨血癥的診治提供更高級別的循證醫(yī)學和臨床實踐證據(jù)，并在以后的臨床實踐中進一步更新和完善該共識。

執(zhí)筆者：蔡成*、李芳*、余章斌*、郝虎*、胡黎園*、袁天明*、王來栓、史源、馮星、母得志、富建華、周文浩。*示有同等貢獻。

參與本專家共識討論和修改的專家名單（排名不分先后）：上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院新生兒科（龔小慧、蔡成）；重慶醫(yī)科大學附屬婦女兒童醫(yī)院新生兒科（李芳）；深圳市人民醫(yī)院暨南大學第二臨床醫(yī)學院新生兒科（余章斌）；中山大學附屬第六醫(yī)院新生兒科（郝虎）；復旦大學附屬兒科醫(yī)院新生兒科（殷榮、王來栓、胡黎園、周文浩）；浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院新生兒科（陳正、袁天明）；北京大學第一醫(yī)院新生兒科（劉黎黎）；重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科（蘆起、陳龍、史源）；第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院兒科（胡章雪）、福建省泉州市兒童醫(yī)院新生兒科（王瑞泉、陳冬梅）；甘肅省婦幼保健院新生兒科（石靜云）；廣東省婦幼保健院新生兒科（聶川）；廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院兒科（莫艷）；廣州市婦女兒童醫(yī)院新生兒科（盧偉能）；貴陽市婦幼保健院新生兒科（陳蘭）；河北省兒童醫(yī)院新生兒科（劉淑華）；華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院新生兒科（容志惠）；昆明市兒童醫(yī)院新生兒科（高瑾）；南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院新生兒科（林冰純）；南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院新生兒科（邱潔）；內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院新生兒科（劉曉蘭）；寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院新生兒科（武偉）；吉林大學第一醫(yī)院新生兒科（周文莉）；江西省兒童醫(yī)院新生兒科（李琳）；青島大學附屬醫(yī)院新生兒科（劉燕）；青海省婦女兒童醫(yī)院新生兒科（石潤玲）；山東大學齊魯兒童醫(yī)院新生兒科（楊君莉）；山西省兒童醫(yī)院新生兒科（關(guān)函洲）；上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院新生兒科（夏紅萍）；上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心新生兒科（葉秀霞）；首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院新生兒科（耿文靜）；四川大學華西第二醫(yī)院新生兒科（王華、母得志）；蘇州大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科（丁欣、馮星）；陜西省婦幼保健院新生兒科（張莉）；天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院新生兒科（丁方睿）；溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院新生兒科（朱將虎）；西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院新生兒科（雷小平）；新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院新生兒科（朱艷萍）；西藏自治區(qū)人民醫(yī)院新生兒科（澤碧）；鄭州大學第一附屬醫(yī)院新生兒科（郭宏湘）；鄭州大學附屬兒童醫(yī)院河南省兒童醫(yī)院新生兒科（張耀東）；中國科技大學附屬第一醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院新生兒科（張?zhí)m）；中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心附屬八一兒童醫(yī)院新生兒科（梅亞波）；中國醫(yī)科大學盛京醫(yī)院新生兒科（侯阿娜、富建華）；中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院新生兒科（王晨）；中南大學湘雅醫(yī)院新生兒科（廖正嫦）

利益沖突聲明：不存在與共識中可能涉及產(chǎn)品及其相關(guān)公司的利益沖突，制訂小組各成員間無利益沖突。