重組人血小板生成素、重組人白介素-11 預(yù)防卵巢癌化療患者血小板減少癥的對(duì)比研究

范海艷，劉怡雯

商丘市第四人民醫(yī)院，河南 商丘 476000

卵巢癌早期多無明顯癥狀，隨著疾病進(jìn)展，患者會(huì)出現(xiàn)下腹不適、腹脹、貧血等癥狀，甚至?xí)U(kuò)散至鄰近器官，導(dǎo)致患者死亡［1］?；熓侵委熤型砥诼殉舶┗颊叩某Ｓ梅椒?，可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖、擴(kuò)散，阻礙癌癥進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存期［2］。化療藥物在抑制卵巢癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)抑制骨髓造血細(xì)胞，導(dǎo)致外周血小板減少，誘發(fā)化療相關(guān)性血小板減少癥（CIT）［3］。CIT 會(huì)導(dǎo)致卵巢癌患者化療藥物有效劑量減少，影響化療效果，延長(zhǎng)化療期限，甚至?xí)?dǎo)致化療終止，增加患者的負(fù)擔(dān)［4］。臨床治療CIT 以輸注血小板、促血小板生長(zhǎng)因子為主，但輸注血小板會(huì)導(dǎo)致輸血反應(yīng)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗血小板抗體，加速血小板的破壞，危害患者健康。重組人白介素-11（rhIL-11）為骨髓基質(zhì)細(xì)胞的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，可刺激紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞生成，促使血小板計(jì)數(shù)增多［5］。重組人血小板生成素（rhTPO）對(duì)巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，可誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟分化，加快血小板生成，常用于CIT 治療中［6］。rhIL-11、rhTPO 均可治療CIT，但哪種藥物預(yù)防卵巢癌化療CIT 效果更好需作進(jìn)一步探究。本研究旨在探究rhTPO、rhIL-11 預(yù)防卵巢癌化療患者CIT 的效果，以期為卵巢癌化療患者CIT 的預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)商丘市第四人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［2020 審（025）號(hào)］，選取2020 年3 月至2022 年3 月商丘市第四人民醫(yī)院收治的80 例卵巢癌化療患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各40 例。rhTPO 組年齡范圍40～73 歲，年齡（56.58±5.35）歲；體質(zhì)量指數(shù)范圍20.12～26.68 kg/m2，體質(zhì)量指數(shù)（23.35±1.24）kg/m2；漿液性乳頭狀囊腺癌38例，黏液腺癌1 例，透明細(xì)胞癌1 例。rhIL-11 組年齡范圍39～73 歲，年齡（56.54±5.32）歲；體質(zhì)量指數(shù)范圍20.09～26.69 kg/m2，體質(zhì)量指數(shù)（23.34±1.23）kg/m2；漿液性乳頭狀囊腺癌37 例，黏液腺癌2 例，透明細(xì)胞癌1 例。比較兩組一般資料（P＞0.05），有可比性。患者已簽知情同意書。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②均接受含吉西他濱或鉑類相關(guān)化療藥物治療，且至少已完成≥2 個(gè)化療周期，劑量調(diào)整不超過±10%；③預(yù)計(jì)生存期＞6 個(gè)月；④可耐受本研究用藥。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①自發(fā)性出血者；②心肺功能異常者；③活動(dòng)性出血者或血栓患者；④合并其他惡性腫瘤者；⑤精神疾病者。

1.3 方法

兩組患者初始化療方案包括紫杉醇+卡鉑或紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗；復(fù)發(fā)化療方案包括：紫杉醇+奈達(dá)鉑、紫杉醇+卡鉑、吉西他濱+卡鉑。

rhTPO 組預(yù)防性使用rhTPO 治療：患者于本周期化療結(jié)束后第1 天皮下注射重組人血小板生成素注射液（沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050048，規(guī)格：15 000 U/1 mL）300 U/kg，1 次/天，用藥途中需監(jiān)測(cè)血常規(guī)，當(dāng)血小板≥100×109/L 時(shí)或較用藥前升高50×109/L 時(shí)，停止用藥。

rhIL-11 組預(yù)防性使用rhIL-11 治療：患者于本周期化療結(jié)束后第1 天皮下注射注射用重組人白介素-11［齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20030016，規(guī)格：1.5 mg（1 200 萬U）/瓶］25 μg/kg，1 次/天，至少連用7～10 d，用藥途中需監(jiān)測(cè)血常規(guī)，當(dāng)血小板≥100×109/L 時(shí)或較用藥前升高50×109/L時(shí)，停止用藥。

兩組治療期間，如患者有出血傾向、心臟衰竭或出現(xiàn)血小板＜25×109/L 時(shí)，立即停止用藥。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組預(yù)防性用藥后1 個(gè)周期內(nèi)CIT的發(fā)生率。CIT 診斷符合相關(guān)診療共識(shí)中［8］標(biāo)準(zhǔn)，即抗腫瘤化療藥物應(yīng)用后外周血中血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L。（2）血小板最低值：比較兩組用藥前（用藥前3 天內(nèi)，下同），用藥結(jié)束時(shí)的血小板最低值。抽取患者空腹靜脈血，采用邁瑞B(yǎng)C-5000血細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)，取最低值。（3）血小板恢復(fù)正常時(shí)間：比較兩組血小板恢復(fù)至（75～100）×109/L、≥100×109/L 的時(shí)間。（4）凝血指標(biāo)：用藥前、用藥結(jié)束時(shí)，抽取患者空腹肘靜脈血3 mL，采用即時(shí)凝血分析儀（四川科儀誠(chéng)科技有限公司，型號(hào)：OCG-102）檢測(cè)患者的纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、部分活化凝血活酶時(shí)間。（5）不良反應(yīng)：比較兩組用藥期間的關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、水腫、心律失常發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0 處理數(shù)據(jù)，以例（%）表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)；采用表示計(jì)量資料，組間以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)以配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)ɑ=0.05。

2 結(jié)果

2.1 CIT 發(fā)生率

rhTPO 組的CIT 發(fā)生率為7.50%（3/40）低于rhIL-11 組的CIT 發(fā)生率25.00%（10/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.50，P=0.034）。

2.2 血小板最低值

用藥前，兩組血小板最低值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥結(jié)束時(shí)，兩組血小板最低值較用藥前升高，且rhTPO 組高于rhIL-11 組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血小板最低值比較（） ×109/L

表1 兩組血小板最低值比較（） ×109/L

2.3 血小板恢復(fù)正常時(shí)間

預(yù)防性用藥后，rhTPO組血小板恢復(fù)至（75～100）×109/L、≥100×109/L 的時(shí)間均短于rhIL-11 組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組用藥后血小板恢復(fù)正常時(shí)間比較（）d

表2 兩組用藥后血小板恢復(fù)正常時(shí)間比較（）d

2.4 凝血指標(biāo)

用藥前、用藥結(jié)束時(shí)，兩組患者纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、部分活化凝血活酶時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者用藥前后凝血指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者用藥前后凝血指標(biāo)比較（）

2.5 不良反應(yīng)

rhTPO 組的不良反應(yīng)總發(fā)生率較rhIL-11 組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

CIT 的發(fā)生與化療藥物所致的血小板破壞增加、血小板減少等密切相關(guān)，其具體發(fā)病機(jī)制與化療藥物種類有密切關(guān)系［9］。CIT 為卵巢癌化療期間常見的不良反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致化療藥物劑量減少、延遲化療等，嚴(yán)重影響患者的化療效果，須及早采取藥物預(yù)防CIT 的發(fā)生［10］。rhIL-11、rhTPO 是臨床治療CIT的常用藥物，均可促進(jìn)血小板生成，減輕患者病癥，但有關(guān)二者治療CIT的對(duì)比效果仍需作進(jìn)一步探究。

本研究結(jié)果顯示，rhTPO 組的CIT 發(fā)生率低于rhIL-11 組，血小板最低值較rhIL-11 組高，血小板恢復(fù)時(shí)間較短，說明相較rhIL-11，rhTPO 預(yù)防卵巢癌化療患者CIT 的效果更顯著，能有效改善血小板最低值，加快血小板恢復(fù)正常。分析原因在于，IL-11 由人體骨髓基質(zhì)細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞分泌生成，可刺激漿細(xì)胞增殖，加快巨核細(xì)胞的形成與成熟，提高血小板計(jì)數(shù)［11］。rhIL-11 可通過刺激巨核細(xì)胞、造血干細(xì)胞增殖來參與機(jī)體造血過程，提高血小板水平，加快血小板恢復(fù)正常［12］。但該藥物治療CIT時(shí)可能會(huì)誘發(fā)心悸、水腫、發(fā)熱等不良反應(yīng)，甚至?xí)T發(fā)心衰。血小板生成素為特異性造血生長(zhǎng)因子，可特異性結(jié)合受體MpI，調(diào)節(jié)局核細(xì)胞的分化、增殖并分裂為有功能的血小板［13］。rhTPO 可直接刺激巨核細(xì)胞集落形成，誘導(dǎo)該細(xì)胞成熟、分化，加快巨核系祖細(xì)胞增殖，促使造血微環(huán)境得以改善，從而加快血小板功能恢復(fù)［14］。韓瑛等［15］研究結(jié)果顯示，與rhIL-11 相比，rhTPO 可以更快地促使卵巢癌CIT 患者的血小板恢復(fù)正常，改善血小板最低值，與本研究結(jié)果相似，進(jìn)一步證實(shí)了本研究結(jié)果的可靠性。本研究結(jié)果還顯示，用藥前、用藥結(jié)束時(shí)，兩組患者各凝血指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且用藥前后各凝血指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明卵巢癌化療患者預(yù)防性使用rhTPO、rhIL-11 不會(huì)對(duì)患者的凝血功能產(chǎn)生影響。

本研究還顯示，rhTPO 組的不良反應(yīng)較rhIL-11 組少，說明相較rhIL-11，rhTPO 預(yù)防卵巢癌化療患者CIT 的不良反應(yīng)較少，患者耐受性較高。分析原因在于，rhIL-11 雖能治療CIT，但其會(huì)誘發(fā)水腫、發(fā)熱、心律失常等不良反應(yīng)，甚至?xí)?dǎo)致既往有心臟病患者發(fā)生心衰，毒副作用較大。rhTPO 治療期間患者并未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等癥狀，對(duì)患者危害較小。但因本研究所選樣本量不多，可能會(huì)導(dǎo)致有關(guān)藥物不良反應(yīng)的研究結(jié)果存在偏差，未來可擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)研究時(shí)間，對(duì)此展開深入探究，以期為該類患者的臨床治療藥物的選擇提供指導(dǎo)。

綜上所述，rhTPO、rhIL-11 均可預(yù)防卵巢癌化療患者CIT 的發(fā)生，相較rhIL-11，rhTPO 預(yù)防CIT的效果更顯著，能有效改善血小板最低值，加快血小板恢復(fù)正常，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，且不影響患者的凝血功能，值得推廣。