Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良合并重度肺動脈高壓伴心功能不全1例

陳林 劉征 趙佩青 馬秀琦 蔡嬌 汪希珂

(貴州省人民院兒科心血管病區(qū),貴州 貴陽 550002)

VI型膠原蛋白是一種存在于肌肉、皮膚、肌腱和血管的微型膠原蛋白。它是由位于第2號和第21號染色體的3個基因COL6A1、COL6A2、COL6A3獨立編碼的3條α鏈組成。由該3個基因突變所導(dǎo)致的一組肌病稱為VI型膠原蛋白相關(guān)性肌病,包括Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良和Bethlem肌病等。Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良(UCMD)于19世紀30年代最先由Otto Ullrich報道,由于該病以肌肉無力和明顯的關(guān)節(jié)過度活動,同時伴有顯著的、不斷進展的痙攣,因此稱其為弛緩性硬化性肌肉萎縮癥。UCMD患者通常表現(xiàn)為肌無力和肌張力低下,運動發(fā)育延遲,并以近端關(guān)節(jié)攣縮、遠端關(guān)節(jié)活動過度為特點[1-5]。UCMD通常合并先天性斜頸、先天性髖關(guān)節(jié)脫位、脊柱側(cè)彎、跟骨后凸等。目前尚未見過該病合并心血管系統(tǒng)相關(guān)癥狀的病例報道,本文通過對1例以UCMD合并重度肺動脈高壓伴心功能不全病例進行臨床分析和文獻復(fù)習(xí),加強對UCMD的進一步認識。

1 病例資料

患者男性,9歲,因“間斷腹痛20+天,發(fā)現(xiàn)心功能異常1周”入院。不能站立,不能平臥,2021年于外院診斷為早發(fā)型脊柱側(cè)彎。入院時查體:神志清楚,精神差,被迫體位,脊柱明顯彎曲,軀干攣縮,不能伸展,頭部向右側(cè)偏曲,皮膚彈性差,皮下脂肪消失,胸廓不對稱,左側(cè)胸廓扁平畸形。雙肺呼吸音粗,雙肺未聞及明顯干濕性啰音,左側(cè)呼吸音降低。心率118次/分,心律齊,心音有力,心前區(qū)可聞及3/6級收縮期雜音。腹部查體未見異常。脊柱呈“S”型彎曲畸形,四肢活動自如,四肢肌肉萎縮,肌力降低,雙上肢肌力3+級,雙下肢肌力2級,頸部肌肉攣縮,頭向左側(cè)偏,全身肌肉無壓痛。腱反射減弱,病理征及腦膜刺激征未引出。入院后完善血常規(guī)血紅蛋白106 g/L,余未見明顯異常。谷丙轉(zhuǎn)氨酶81 U/L,天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶53 U/L,乳酸脫氫酶366U/L,肌酸激酶66 U/L,肌酸激酶同工酶31.4 U/L,α-羥丁酸脫氫酶338 U/L。心臟CT:右心房、右心室增大,肺動脈高壓征象;左主干高位開口。胸部CT:雙肺炎癥,雙肺局部肺不張;右肺下葉背段及左肺下葉支氣管狹窄。脊柱CT:脊柱側(cè)彎后凸畸形,以脊柱頸胸段明顯,呈“S”形側(cè)彎畸形,頸椎、胸椎、腰椎、骶尾椎未見明顯骨質(zhì)破壞,未見異常密度,未見明顯半椎、蝴蝶椎、融合椎畸形。心臟B超:右房右室增大,三尖瓣重度反流,重度肺動脈高壓(估測96 mmHg)。(如圖1-圖3)完善患兒及其父親外周血全外顯子測序,結(jié)果回示患兒COL6.A1:exon10:c.868G>A:p.G290R雜合突變,其父親該位點未見變異,結(jié)合患兒的臨床表型,明確診斷為UCMD。但遺憾的是,由于患兒來自單親家庭,無法對患兒母親進行驗證。(如圖4)。

注:右肺上葉、中葉、下葉背段及左肺局部體積減小,密度增高。右肺下葉及背段及左肺下葉支氣管狹窄,胸段脊柱呈左突右彎改變。雙肺炎癥,雙肺局部肺不張。右肺下葉背段及左肺下葉支氣管狹窄。圖1 患兒胸部CT

注:脊柱側(cè)彎后凸畸形,以脊柱頸胸段為著,呈“S”形側(cè)彎畸形。圖2 患兒脊柱CT

2 討 論

VI型膠原蛋白是一種在肌肉細胞外基質(zhì)及結(jié)締組織中發(fā)現(xiàn)的微纖維膠原[6]。對維持血管彈性和皮膚韌性和關(guān)節(jié)力量十分重要[7]。VI型膠原蛋白由COL6A1、COL6A2和COL6A3編碼的α1、α2、α3三條鏈構(gòu)成。由其中任意一個基因突變導(dǎo)致VI型膠原蛋白功能障礙所產(chǎn)生的一組肌病稱為VI型膠原蛋白相關(guān)性肌病,根據(jù)臨床表型分為Bethlem肌病(BM)、Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良(UCMD)、常染色體隱性肌硬化癥、常染色體顯性肢體肌萎縮癥(LGMD)[8],其中UCMD最為嚴重。

UCMD是一種罕見病,發(fā)病率為0.13/10萬[9],表現(xiàn)為緩慢進展的肌力降低、肌張力減退、近端關(guān)節(jié)攣縮、遠端關(guān)節(jié)過度活動和進行性呼吸衰竭,研究表明,超過50%的患兒存在脊柱側(cè)彎[10-11]?；颊叩闹橇νǔＵ！１纠純号c先前報道相似,出生后即有肌無力、肌張力降低表現(xiàn),運動里程碑延遲,生長過程中肌無力表現(xiàn)逐漸加重,不能上樓,下樓需攙扶,4歲時出現(xiàn)脊柱側(cè)彎并逐漸加重,近1年來不能直立及行走,不能獨自站立,不能平臥,并于入院前出現(xiàn)呼吸困難、不能平臥。本例患兒出現(xiàn)的重度肺動脈高壓合并心功能不全的表型,目前尚未見報道。但早在1988年,Roggendorf W等已發(fā)現(xiàn)高血壓患者的大腦血管基底膜中VI型膠原蛋白的沉積[12]。在一項對四氧嘧啶-糖尿病高血壓大鼠的研究中發(fā)現(xiàn),糖尿病誘導(dǎo)的大鼠中,VI型膠原蛋白顯著升高,而高血壓誘導(dǎo)的大鼠中,VI型膠原蛋白同樣顯著升高[13]。VI型膠原蛋白對血管功能的維持發(fā)揮著一定的作用,研究表明,與野生型小鼠相比,VI膠原蛋白缺失的小鼠大腦B16F10黑色素瘤血管中,血管的開放性降低了25%,而通透性增高了3倍[14]。

VI型膠原蛋白缺失是UCMD的致病因素,而VI型膠原蛋白在維持血管功能方面發(fā)揮了一定的作用。但在既往UCMD病例報道中,尚未對患者的心血管系統(tǒng)的表型作相關(guān)表述。本例UCMD患兒合并重度肺動脈高壓,目前尚未見報道,但其表型與基因型的相關(guān)性有待進一步驗證。