青年精神分裂癥患者的骨密度與性激素水平相關(guān)性研究

許晨晨 梁丹丹 解仕寧 何孔亮 靳勝春 潘獻(xiàn)柱

精神分裂癥（Schizophrenia,SCH）是一種臨床常見(jiàn)的病因未明的精神障礙病，發(fā)病的主要年齡范圍是20~35歲[1]。目前有效的治療手段仍是藥物治療。根據(jù)指南推薦[2]，SCH治療原則為盡可能單一用藥。但臨床上部分患者需聯(lián)合使用兩種或兩種以上抗精神病藥物。而抗精神病藥物的使用往往導(dǎo)致SCH患者出現(xiàn)性激素水平的變化。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道性激素在骨骼生長(zhǎng)發(fā)育及維持方面發(fā)揮重要作用[3]。骨密度是骨礦化物質(zhì)的密度，是骨骼強(qiáng)度的一個(gè)重要指標(biāo)，SCH患者比起健康人群更容易出現(xiàn)骨密度降低[4]。目前文獻(xiàn)中對(duì)SCH患者血清性激素水平及其骨密度的相關(guān)性報(bào)道較多，有研究發(fā)現(xiàn)在中青年SCH患者中，骨量降低發(fā)生率男性明顯高于女性，且泌乳素增高為影響中青年SCH患者骨量降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。但國(guó)內(nèi)外對(duì)于青年（18~35歲）SCH患者的骨密度相關(guān)研究相對(duì)較少。因此本研究擬進(jìn)一步分析青年SCH患者的性別和用藥方案對(duì)其性激素水平及骨密度影響的差異性，并探究血清性激素水平與青年SCH患者骨密度的相關(guān)性，為臨床合理用藥、保護(hù)青年SCH患者骨健康提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年3月-2022年3月期間安徽省精神衛(wèi)生中心確診為SCH的63例青年（18~35歲）患者作為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版（DSM-V）中SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡：18~35歲；患者或/和家屬均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心腦血管或其他重大疾病者；合并嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病者；妊娠期、哺乳期婦女；對(duì)研究藥物有過(guò)敏反應(yīng)或禁忌證者；吸煙、酗酒者；不能配合本研究或中途退出者。

1.2 研究?jī)?nèi)容

1.2.1 一般人口學(xué)資料 包括年齡（歲）、性別，并利用身高（m）、體質(zhì)量（kg）信息計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（Body Mass Index,BMI），BMI為體質(zhì)量除以身高的平方（即BMI=kg/m2）。

1.2.2 疾病相關(guān)資料 包括病程（月）、用藥方案、每日氯丙嗪等效劑量（mg）、骨密度（BMD）數(shù)值、血清性激素指標(biāo)水平。用藥方案包括單一用藥組（僅使用一種抗精神病藥物）、聯(lián)合用藥組（使用兩種及以上抗精神病藥物）。使用超聲骨密度儀SONOST 3000[韓國(guó)澳思托]測(cè)量患者右側(cè)跟骨BMD數(shù)值。數(shù)據(jù)采用中國(guó)青年健康人群骨密度數(shù)據(jù)庫(kù)的（SOS）平均值進(jìn)行分析，并得出反映BMD的T-分?jǐn)?shù)及Z-分?jǐn)?shù)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，正常：T-分?jǐn)?shù)在-1.0個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上；骨量減少：-1.0個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差＜T-分?jǐn)?shù)≤-2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；骨質(zhì)疏松：T-分?jǐn)?shù)＜-2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[6]。Z-分?jǐn)?shù)可以判斷骨礦物質(zhì)流失是否是由衰老引起的。Z-分?jǐn)?shù)≤-1被認(rèn)為是由于年齡本身以外的原因?qū)е碌墓堑V物質(zhì)丟失。血清性激素指標(biāo)包含雌二醇、卵泡刺激素、促黃體生成素、睪酮、泌乳素。檢測(cè)前受檢者需保持充足睡眠（睡眠時(shí)間＞8 h）。血樣采集時(shí)間為6:00-8:00，采集晨起空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血樣，采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)相關(guān)性激素指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件錄入處理，計(jì)量資料若服從正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，若不服從正態(tài)分布則用中位數(shù)與上下四分位數(shù)描述。將青年SCH患者按性別分組，采用兩獨(dú)立樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn)比較兩樣本數(shù)值是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步地在不同性別的青年SCH患者中，根據(jù)用藥方案分成單一用藥組（僅使用一種抗精神病藥物）、聯(lián)合用藥組（使用兩種及以上抗精神病藥物），測(cè)量患者的血清性激素水平及右側(cè)跟骨BMD數(shù)值，進(jìn)一步分析兩者間的相關(guān)性。采用Pearson積矩相關(guān)或Spearman秩相關(guān)進(jìn)行兩變量間的關(guān)聯(lián)性分析。本研究的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 青年SCH患者一般人口學(xué)與疾病相關(guān)資料 本研究共納入研究對(duì)象63例，其中男性患者22例（34.9%），女性患者41例（65.1%）。年齡中位數(shù)及上下四分位數(shù)為26.0（22.0~28.0）歲。單一用藥者34例（54.0%），聯(lián)合用藥者29例（46.0%）。BMD正常范圍內(nèi)者46例（73.0%），骨量減少者17例（27.0%）。見(jiàn)表1。

表1 青年SCH患者一般人口學(xué)與疾病相關(guān)資料

2.2 青年SCH患者BMD數(shù)值及血清性激素指標(biāo)水平 青年SCH患者BMD數(shù)值存在性別差異，女性青年SCH患者BMD數(shù)值較男性均高，而青年SCH患者血清性激素指標(biāo)除睪酮外未見(jiàn)明顯性別差異。見(jiàn)表2。

表2 青年SCH患者骨密度數(shù)值及血清性激素指標(biāo)水平

2.3 青年SCH患者BMD數(shù)值及性激素水平的相關(guān)性 經(jīng)分析，在青年SCH患者中，血清泌乳素水平與BMD數(shù)值存在負(fù)性相關(guān)（P＜0.05），單一用藥組中卵泡刺激素與BMD數(shù)值存在相關(guān)（P＜0.05），其他變量如BMI、年齡、病程和氯丙嗪等效劑量及除血清泌乳素外其他血清性激素與BMD數(shù)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。男性青年SCH患者中，單一用藥組患者血清泌乳素與BMD數(shù)值存在負(fù)性相關(guān)（P＜0.05），其他變量如BMI、年齡、病程及除血清泌乳素外其他血清性激素與BMD數(shù)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），聯(lián)合用藥組各變量與BMD數(shù)值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。女性青年SCH患者中，血清泌乳素與BMD數(shù)值均存在負(fù)性相關(guān)（P＜0.05），而其他變量如BMI、年齡、病程和氯丙嗪等效劑量及除血清泌乳素外其他血清性激素與BMD數(shù)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3、表4和表5。

表3 青年精神分裂癥患者骨密度數(shù)值及性激素水平的相關(guān)性（r，n=63）

表4 男性青年SCH患者BMD數(shù)值及性激素水平的相關(guān)性（r，n=22）

表5 女性青年SCH患者BMD數(shù)值及性激素水平的相關(guān)性（r，n=41）

3 討 論

青年SCH患者一旦出現(xiàn)骨量減少，隨著年齡增長(zhǎng)，他們罹患骨質(zhì)疏松癥甚至骨折的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加，從而對(duì)長(zhǎng)期的骨健康造成影響。對(duì)于青年人來(lái)說(shuō)這種影響更加嚴(yán)重和不可忽視。本研究中T-分?jǐn)?shù)≤-1的比例達(dá)到27%，提示青年SCH患者的骨健康已成為一個(gè)需要臨床醫(yī)師關(guān)注并亟待解決的問(wèn)題[7]。

本研究中Z-分?jǐn)?shù)≤-1的比例達(dá)到34.9%，且經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算未發(fā)現(xiàn)年齡與BMD間的相關(guān)性，這可能是因?yàn)楸狙芯窟x擇青年SCH患者為研究對(duì)象，在此范圍內(nèi)BMD數(shù)值受年齡影響不大。本研究中病程與青年SCH患者BMD間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，可能提示對(duì)于青年SCH患者來(lái)說(shuō)，病程并非BMD重要影響因素。本研究并未發(fā)現(xiàn)BMI值與BMD間相關(guān)性，可能是因?yàn)楸狙芯窟x擇的樣本BMI值范圍在（24.7±0.6）kg/m2，根據(jù)中國(guó)肥胖工作組建議已達(dá)“超重（24.0≤BMI＜28）”標(biāo)準(zhǔn)，故而對(duì)患者的BMD產(chǎn)生影響。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)了青年SCH患者中BMD存在性別差異，且男性青年SCH患者BMD流失大于女性，這與既往的研究相符[8]。但同時(shí)馬文國(guó)等[9]研究提示在51~60歲年齡段女性SCH患者BMD數(shù)值低于同年齡段男性患者，這可能與SCH患者在疾病不同時(shí)期BMD數(shù)值動(dòng)態(tài)變化有關(guān)，也可能與女性患者在絕經(jīng)后性激素分泌變化相關(guān)。本研究并未發(fā)現(xiàn)除泌乳素和睪酮外其他血清性激素水平存在性別差異，提示SCH疾病本身或服用抗精神藥物對(duì)性激素水平可能會(huì)造成影響。

有研究認(rèn)為SCH患者泌乳素的增加可能導(dǎo)致BMD的降低，但也有META分析顯示[4]，患者服用導(dǎo)致泌乳素升高的抗精神病藥物并未發(fā)現(xiàn)與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生相關(guān)。這可能是由于BMD測(cè)量方式的差異造成的影響。Ying L等[10]研究發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后女性SCH患者雌二醇對(duì)BMD具有保護(hù)作用，但本研究并未發(fā)現(xiàn)此激素與骨密度間的相關(guān)性。這可能是因?yàn)榻^經(jīng)后女性較青年女性骨質(zhì)流失加快，也有可能是SCH患者血清泌乳素水平較正常值高，影響其他激素的分泌，導(dǎo)致雌二醇和睪酮對(duì)BMD的作用可能被泌乳素的作用掩蓋，因此呈現(xiàn)出不一樣的結(jié)果。我們的研究并未發(fā)現(xiàn)促黃體生成素、卵泡刺激素與骨密度間存在相關(guān)關(guān)系，可能的原因是該研究選擇的受試者年齡大于40歲，同時(shí)SCH患者血清性激素可能受到疾病本身及抗精神病藥物使用的影響。泌乳素升高造成BMD降低的可能原因很多，Bulut等[11]研究發(fā)現(xiàn)血清泌乳素水平升高可能直接影響患者的骨轉(zhuǎn)換率；而Lin等[12]研究提示PRL升高可能導(dǎo)致雌二醇和睪酮水平降低，從而導(dǎo)致骨吸收增加和BMD降低。因此，SCH患者泌乳素的升高確實(shí)可能影響他們的BMD數(shù)值，但SCH患者泌乳素水平與BMD的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，患者的用藥方案轉(zhuǎn)換為氯丙嗪等效劑量后與骨密度數(shù)值及性激素水平無(wú)相關(guān)關(guān)系，這可能是因?yàn)榛颊哌x擇的藥物不同所致。不同的用藥方案并不能僅用氯丙嗪等效劑量來(lái)表示，需要綜合考慮藥物對(duì)性激素水平及其他因素的影響，可能需要進(jìn)一步的研究來(lái)探討選擇不同藥物的用藥方案對(duì)SCH患者骨密度的影響。

綜上所述，青年SCH患者發(fā)生BMD流失的風(fēng)險(xiǎn)較高，且男性青年SCH患者BMD的流失較女性更加嚴(yán)重。在臨床實(shí)踐中監(jiān)測(cè)患者BMD數(shù)值與血清性激素中泌乳素水平有助于了解SCH患者的骨健康狀況，從而降低骨量減少及骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并提高他們的生活質(zhì)量。

本研究存在一定局限性：①樣本量較少。由于樣本量較小，僅發(fā)現(xiàn)泌乳素水平和BMD之間存在相關(guān)性。之后的研究需擴(kuò)大樣本量，從而得到更加準(zhǔn)確的結(jié)論。②月經(jīng)周期影響。女性患者血清性激素水平受月經(jīng)周期影響大，因采血時(shí)仍有部分?jǐn)?shù)據(jù)收集過(guò)程中月經(jīng)周期不同，故而可能造成女性患者性激素水平的變化。之后的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)需盡量控制收集相同月經(jīng)周期內(nèi)女性患者的性激素?cái)?shù)據(jù)，減少月經(jīng)對(duì)血清泌乳素水平的影響。③部分多次住院患者既往用藥情況不易統(tǒng)計(jì)。因部分患者病程長(zhǎng)，且藥物服用不規(guī)律，甚至數(shù)次調(diào)整抗精神病用藥，故而難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)既往用藥對(duì)患者BMD數(shù)值及血清性激素水平影響。未來(lái)的研究需設(shè)計(jì)新的研究方案減輕或排除既往用藥對(duì)患者目前血清性激素水平及BMD數(shù)值的影響。④本研究?jī)H對(duì)青年（18~35歲）精神分裂癥患者做出初步探索，之后的研究需更細(xì)致地劃分年齡層次，針對(duì)性地進(jìn)行不同年齡段青年精神分裂癥患者骨密度數(shù)值的研究。