基于異構(gòu)圖卷積網(wǎng)絡(luò)的藥物-細胞系響應預測

郭帥旗，閆效鶯

（西安石油大學 計算機學院，西安 710065）

0 引言

近年來，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolution Neural Network，CNN）在圖像處理、機器視覺和自然語言處理等領(lǐng)域均取得了較好的應用。但隨著大量非結(jié)構(gòu)化圖數(shù)據(jù)，如交通網(wǎng)絡(luò)、社交網(wǎng)絡(luò)和生物信息學領(lǐng)域中蛋白質(zhì)作用關(guān)系網(wǎng)絡(luò)（PPI）等的出現(xiàn)，圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Graph Convolution Network，GCN）應運而生，并迅速發(fā)展，已成為圖表示學習的重要方法之一。

隨著健康理念的發(fā)展，精準醫(yī)療已成為疾病診療的方向，如何在分子水平上精確測定個體病人對藥物治療的響應情況，是精準醫(yī)療的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。然而，對個體病人進行大量藥物臨床試驗是不可行的，因此需要建立模型，預測藥物對個體疾病的敏感性響應關(guān)系。隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，藥物敏感性數(shù)據(jù)庫，如NCI-60 數(shù)據(jù)［1］、癌癥細胞系百科全書（CCLE）［2］和癌癥藥物敏感性基因組學數(shù)據(jù)庫（GDSC）［3］等相繼發(fā)布，這些數(shù)據(jù)庫中整合收錄了大量細胞系與藥物之間的敏感性關(guān)系數(shù)據(jù)?；诖?，近些年國內(nèi)外學者提出了許多藥物-細胞系響應的預測方法。這些方法大致可分為基于回歸模型［4］、基于網(wǎng)絡(luò)推斷［5］、基于矩陣分解［6］和基于深度學習［7］的預測方法等等。如：Iorio 等人［4］通過彈性網(wǎng)絡(luò)和LASSO 構(gòu)建基因表達值與響應值之間的回歸預測模型，但其缺點是忽略了藥物的相關(guān)信息；Yang 等人［5］利用網(wǎng)絡(luò)表示學習提取特征，并采用SVM 預測藥物響應關(guān)系（NRL2DRP）；Stanfield 等人［8］提出基于異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的帶重啟隨機游走算法預測藥物敏感性響應（HRWR）；Yan 等人［6］提出一種具有可解釋性的三矩陣分解方法，預測藥物敏感性響應（TMF）；Li 等人［9］提出一種應用堆疊的深度自動編碼器方法預測藥物敏感性響應（DeepDSC）。

雖然上述算法已極大推動了藥物-細胞系作用關(guān)系預測的研究，但預測精度仍有很大的提升空間。特別是近幾年圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的出現(xiàn)，已成功應用于藥物-靶蛋白，藥物-藥物作用關(guān)系預測等生物信息學相關(guān)問題研究［10-11］之中?？紤]藥物-細胞系敏感關(guān)系中網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的異質(zhì)性，本文對適用于同構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的GCN 算法進行改進，提出了一種新的基于異構(gòu)圖卷積網(wǎng)絡(luò)和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥物-細胞系響應預測方法（HGCNDCP）。該方法首先分別計算藥物相似性和細胞系相似性，并融合藥物相似性特征、細胞系相似性特征以及藥物-細胞系響應關(guān)系，構(gòu)建異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)；然后在異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)上使用圖卷積操作，通過不斷聚合鄰居節(jié)點特征，可同時捕獲異構(gòu)圖網(wǎng)絡(luò)的拓撲結(jié)構(gòu)特征和節(jié)點特征，得到藥物和細胞系兩類對象的特征表示數(shù)據(jù)，最后使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）預測藥物-細胞系響應關(guān)系，并在GDSC 數(shù)據(jù)集中對算法進行驗證。

1 基于異構(gòu)圖卷積網(wǎng)絡(luò)的預測方法HGCNDCP

1.1 圖卷積網(wǎng)絡(luò)GCN

GCN 是CNN 算法在圖數(shù)據(jù)領(lǐng)域應用的產(chǎn)物。GCN 模型可用于捕獲非歐氏空間中存在的復雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系及對象（或?qū)嶓w）間的各種依賴關(guān)系。該模型通過不斷聚合鄰居節(jié)點信息，來更新自身節(jié)點特征，可同時獲捕圖結(jié)構(gòu)拓撲特征和節(jié)點特征。因此，GCN 可從原始圖數(shù)據(jù)和節(jié)點特征中，更好地進行特征表示與學習。基于同構(gòu)圖的GCN 模型定義如下：

給定圖G ＝（V，E），其中V是n個節(jié)點的集合，E是節(jié)點之間邊的集合；對應的鄰接矩陣記作A，其元素aij代表節(jié)點vi與vj之間的連接關(guān)系，節(jié)點特征矩陣記為X∈Rn×p；一 階GCN 模型定義為為歸一化的鄰接矩陣，Hl、Wl分別為l 層的節(jié)點表示和映射權(quán)重矩陣。

1.2 異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

1.2.1 構(gòu)建藥物相似性矩陣

藥物特征描述符主要包括化學結(jié)構(gòu)描述符、分子指紋等。本文采用Pubchem 數(shù)據(jù)庫中記錄的藥物分子指紋描述符［6］，將藥物表示為881 維的子結(jié)構(gòu)特征。因此，藥物特征矩陣可表示為Fd∈RN×p，p ＝881，N為藥物數(shù)目。其中，藥物di的特征記為＝［si1，…，sil，…，sip］。若第l個子結(jié)構(gòu)特征在藥物di中存在sil ＝1，否則sil ＝0。由于具有相似化學結(jié)構(gòu)的藥物在細胞系中表現(xiàn)出相似的反應，在此使用Jaccard 系數(shù)計算藥物結(jié)構(gòu)相似性，其公式如下：

1.2.2 構(gòu)建細胞系相似性矩陣

對于細胞系的基因表達譜數(shù)據(jù)來說，每個細胞系均包含16 383個基因的表達值，因此細胞系的特征矩陣可表示為Fc∈RM×q、q ＝16 383，M為細胞系數(shù)目，其中細胞系ci的特征記為fci ＝［gi1，…，gil，…，giq］，gil表示第l個基因在細胞系ci中的表達值。由于具有相似基因表達譜的細胞系會表現(xiàn)出相似的藥物反應。本文使用皮爾遜相關(guān)系數(shù)計算細胞系之間的相似性，公式如下：

1.2.3 藥物-細胞系響應關(guān)系網(wǎng)絡(luò)

已知的藥物-細胞系響應關(guān)系可以表示為二分圖G ＝（V，E），其中V ＝｛Vc，Vd｝表示藥物和細胞系兩類節(jié)點，E表示藥物與細胞系之間已知的IC50 響應值。本文使用Iorio 等人［12］提供的閾值，將已觀察響應值劃分為敏感性和耐藥性兩類。其中，敏感響應16 804 個，耐藥響應125 647 個，未知響應33 595個，由此構(gòu)建鄰接矩陣為Acd。

由藥物相似性矩陣、細胞系相似性矩陣和藥物-細胞系響應關(guān)系構(gòu)建形成的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)模型如圖1 所示。

圖1 藥物-細胞系響應異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)Fig.1 Drug-cell line heterogeneous network model

1.3 基于異構(gòu)圖卷積的藥物-細胞系響應預測算法

基于異構(gòu)圖卷積的藥物-細胞系響應預測模型如圖2 所示，算法實現(xiàn)步驟如下：

圖2 HGCNDCP 網(wǎng)絡(luò)模型圖Fig.2 The flowchart of HGCNDCP pipeline

Input：藥物相似性網(wǎng)絡(luò)Sd、細胞系相似性網(wǎng)絡(luò)Sc、藥物-細胞系二分圖網(wǎng)絡(luò)Acd（邊權(quán)重“1”和“0”，分別表示敏感性和耐藥性響應類別）；

Output：藥物-細胞系響應關(guān)系預測得分。

Step 1對Sd、Sc以及Acd按如下方式重構(gòu)，得到異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)鄰接矩陣A和特征矩陣S。

Step 2矩陣歸一化

Step 3基于異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的圖卷積操作，得到藥物和細胞系嵌入特征表示為F＇：

Step 4特征向量聚合，將藥物嵌入特征和細胞系嵌入特征拼接形成藥物-細胞系對的特征X∈RK×P，K為樣本數(shù)，P為樣本特征的維度，見公式（6）。

Step 5構(gòu)建預測器。使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）作為HGCNDCP 的預測器。

其中，Zout和Zk（k ＝0，…，l）是DNN 模型中對應權(quán)重Wout、Wk和偏置bout、bk的隱層神經(jīng)元，Z0＝X。y∈RK×t為K個藥物-細胞系樣本對的預測值。

2 數(shù)據(jù)來源與實驗方法

本文使用開源的GDSC［3］作為基準數(shù)據(jù)集，網(wǎng)址為http：／ ／www.cancerrxgene.org／，其中包括256 個藥物、1 001 個癌癥細胞系，以及藥物和細胞系的對數(shù)變換半抑制濃度值IC50［13］。該值代表要使50%的細胞生長受到抑制所需的藥物濃度，是藥物-細胞系響應的測量值。考慮到實驗的具體進行，需要對GDSC 基準數(shù)據(jù)集進行篩選、清洗等預處理。經(jīng)預處理后，本文得到183 種同時具有化學結(jié)構(gòu)特征和藥物反應數(shù)據(jù)的藥物，962 種同時具有基因組特征和藥物反應數(shù)據(jù)的細胞系。在這些藥物與細胞系之間，藥物-細胞系響應總共有176 046 個，其中敏感響應16 804 個，耐藥響應125 647，未知響應33 595個。

使用PyCharm 集成開發(fā)環(huán)境，Pytorch 1.7.1 作為框架。采用文獻［5］的驗證方法，基于上述預處理后的數(shù)據(jù)集，采用5-CV 交叉驗證方法進行實驗，即將數(shù)據(jù)隨機分成大致相等的5 份，每一份輪流作為測試樣本，其余4 份做訓練集。對測試集中每個藥物-細胞系對樣本進行預測，并將預測結(jié)果與實際標簽進行對比。使用ROC曲線下面積AUC表征模型預測性能。AUC值越大，表示算法性能越好。

3 實驗結(jié)果與分析

3.1 損失函數(shù)與參數(shù)設(shè)置

本文算法包括基于異構(gòu)GCN 的特征表示和DNN 預測器兩部分，其中第一部分的損失函數(shù)采用二元加權(quán)交叉熵，第二部分采用二元交叉熵，見公式（10）、公式（11）。

公式（10）中，p（aij）為aij的真實標簽，q（aij）＝是由異構(gòu)GCN 生成的兩類節(jié)點嵌入特征向量內(nèi)積計算出的預測概率，Wpos為負樣本與正樣本數(shù)目比的權(quán)重；公式（11）中，s（aij）是DNN預測的得分值，其值越大表示該樣本呈現(xiàn)敏感性的概率越大，T為類別數(shù)量，β為權(quán)值衰減系數(shù)。式子前一項旨在對所有類別計算平均損失，后一項旨在為權(quán)值矩陣和偏置矩陣提供L2 范數(shù)約束。兩部分均使用Adam 優(yōu)化器［14］、ReLU 激活函數(shù)和批量歸一化［15］處理。通過尋找損失函數(shù)的最小值和最佳精度對參數(shù)進行網(wǎng)格搜索。其中，基于異構(gòu)GCN 的特征表示部分，分別設(shè)置嵌入特征數(shù)ne ＝｛5，25，50，75，100｝，并根據(jù)式（10）計算訓練損失。由圖3 可見，不同數(shù)量的嵌入特征，訓練過程相似，在200 輪訓練之前，損失快速下降，在1 000 輪之后，陸續(xù)趨于收斂狀態(tài)。其中潛在因子數(shù)ne為75和100 時，損失值相差無幾，誤差可縮小至10-3數(shù)量級。本文設(shè)定ne ＝100，學習率lr ＝0.01。DNN 預測器的各層維度分別為［200，128，96，64，2］，lr ＝3.25e-5，衰減系數(shù)β ＝1e-5。

圖3 隱層節(jié)點數(shù)對異構(gòu)圖GCN 特征提取的影響Fig.3 Influence of the number of latent factors on the heterogeneous GCN feature extractor

3.2 方法比較

采用5 -CV 交叉驗證方法，將本文算法HGCNDCP 與HNMDRP［16］、HRWR［8］、NRL2DRP［5］和TMF［6］算法進行比較。數(shù)據(jù)集中敏感性數(shù)據(jù)為正樣本，耐藥性為負樣本。ROC曲線下面積AUC結(jié)果詳見表1。

表1 算法性能比較結(jié)果Tab.1 Performance comparison

由表1 可見，HGCNDCP 的AUC值比HNMDRP提高了20.97%、比HRWR［8］算法提高了10.14%、比NRL2DRP 提高了16.06%、比TMF 提高了12.32%，證明HGCNDCP 具有更優(yōu)的預測性能。

3.3 k-CV 交叉驗證對模型性能的影響

為了評估不同k-CV 對模型性能的影響，本文分別進行2-CV、5-CV 和10-CV 交叉驗證，其對應AUC結(jié)果如圖4 所示。

圖4 不同交叉驗證方法下預測性能Fig.4 Prediction performance under different cross validation methods

結(jié)果表明，預測精度隨著訓練數(shù)據(jù)集的增多而增加，10-CV 驗證的訓練數(shù)據(jù)集大于2-CV 驗證和5-CV 驗證，其AUC值也高于兩者。

4 結(jié)束語

為了更高效地預測藥物-細胞系之間的敏感性響應關(guān)系，本文在圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上提出了基于異構(gòu)圖卷積網(wǎng)絡(luò)的藥物-細胞系響應預測方法（HGCNDCP）。研究表明：

（1）使用藥物結(jié)構(gòu)分子指紋特征數(shù)據(jù)、細胞系的基因表達譜數(shù)據(jù)和藥物-細胞系作用關(guān)系數(shù)據(jù)，對學習藥物、細胞系的特征提取有重要影響。

（2）通過構(gòu)建異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，使用圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，能夠有效地聚合鄰居特征信息，得到較好的藥物和細胞系的表征。

（3）通過使用GDSC 數(shù)據(jù)集，并與其它算法的一系列實驗比對，HGCNDCP 具有較高的預測精度，能夠較好地預測藥物細胞系響應，從而為藥物細胞系響應預測提供有效的思路和方法。