認(rèn)識腫瘤基因檢測

陳臻瑤　鄒海

腫瘤本質(zhì)上是一種基因病，腫瘤細(xì)胞相比正常細(xì)胞可以持續(xù)生長，與正常細(xì)胞相比腫瘤細(xì)胞發(fā)生了基因突變，持續(xù)的突變累積會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，但并不是所有的突變都參與腫瘤的發(fā)展。腫瘤基因檢測的目的是檢測腫瘤發(fā)生的突變，根據(jù)檢測的結(jié)果醫(yī)生可以選用合適的分子靶向藥物、免疫藥物用于治療。

哪些人群需要做腫瘤基因檢測

首先，腫瘤基因檢測主要是針對腫瘤患者和有腫瘤家族史的人群，適用于以下幾種情況：包括術(shù)前新輔助靶向或免疫治療的患者；無法手術(shù)，考慮靶向或免疫治療的患者；術(shù)后復(fù)發(fā)檢測的患者；靶向治療耐藥后的患者；有腫瘤家族史或家族成員具有已知的遺傳突變等。

如何選擇腫瘤基因檢測方法

目前國內(nèi)從事基因檢測的公司較多，各個公司推出的產(chǎn)品也是紛繁復(fù)雜，讓普通老百姓一時不知道從何下手。對于腫瘤患者和有腫瘤家族史的人群可以到醫(yī)院咨詢醫(yī)生，讓專業(yè)人士提供專業(yè)的建議。另外，目前很多規(guī)模較大的三甲醫(yī)院已經(jīng)獨(dú)立開展腫瘤基因檢測業(yè)務(wù)，腫瘤患者可以前往已經(jīng)開展相關(guān)業(yè)務(wù)的醫(yī)院咨詢。

如何采集患者的體液標(biāo)本

腫瘤基因檢測通常需要采集患者的體液標(biāo)本（血液、胸水、腹水、腦脊液等）和組織標(biāo)本（手術(shù)、活檢等）進(jìn)行檢測，體液標(biāo)本采集更容易，組織標(biāo)本檢測的結(jié)果更為準(zhǔn)確，建議有條件的患者同時加測這兩種標(biāo)本，若組織標(biāo)本無法獲取可只測體液標(biāo)本。

如何選用靶向藥治療肺癌

下面以肺癌為例簡單介紹一下肺癌相關(guān)的靶向治療藥物。肺癌中最常見的病理類型為腺癌和鱗癌，約占全部原發(fā)性肺癌的80%左右。其次為小細(xì)胞癌，約占15%。其他少見類型包括：腺鱗癌、大細(xì)胞癌等。靶向藥物主要針對肺腺癌有效，其他類型的肺癌目前幾乎還沒有可用的靶向藥。肺腺癌靶向治療的靶點(diǎn)目前有：

●表皮生長因子受體（EGFR）

●間變性淋巴瘤激酶（ALK）

●c-ros肉瘤致癌因子- 受體酪氨酸激酶（ROS1）

●V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源體（BRAF）

●神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）

●轉(zhuǎn)染時重排癌基因（RET）

●間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（MET）

●人類表皮生長因子受體2（HER2）

●血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）

針對EGFR 的靶向藥在臨床上的使用最為普遍，主要是因為亞裔人群的EGFR 突變率遠(yuǎn)高于歐美人群，我國肺癌的EGFR 突變率約為50%，歐美人群約為15%。肺癌中針對EGFR 靶向藥主要分為一代、二代和三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）。一代EGFR-TKIs 藥物有吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺幔渲邪？颂婺釣閲a(chǎn)自主研發(fā)的一代EGFR-TKIs。二代EGFR-TKIs有阿法替尼、達(dá)克替尼，二代EGFR-TKIs與一代相比藥物與靶點(diǎn)結(jié)合更牢固，不僅可以抑制人類表皮生長因子受體1（HER1）/EGFR，還可以抑制HER2。

三代EGFR-TKIs 主要有奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼，其中伏美替尼和阿美替尼是國產(chǎn)的三代EGFR-TKIs，三代EGFR-TKIs 可以用于治療一代、二代EGFR-TKIs的繼發(fā)性耐藥。第四代EGFR-TKIs目前仍處于臨床實(shí)驗階段，還未上市。

ALK 靶點(diǎn)的突變主要是ALK重排。ALK 突變的發(fā)生率低于EGFR，目前ALK 抑制劑有三代，一代藥物有克唑替尼，適用于ALK 陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療；二代藥物有塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布加替尼，三代藥物為勞拉替尼。恩沙替尼是國產(chǎn)的二代ALK抑制劑，用于接受過克唑替尼治療后進(jìn)展的，或者對克唑替尼不耐受的ALK 陽性NSCLC患者的二線治療。

ROS1靶點(diǎn)抑制劑主要有克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、恩曲替尼等，克唑替尼同時具有ALK、ROS1 和MET 三個靶點(diǎn)，在ALK、ROS1 和MET 激酶活性異常的病人中克唑替尼均能發(fā)揮作用，恩曲替尼是靶向ROS1 和NTRK 的選擇性抑制劑，具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性以及穿透血腦屏障的能力，目前已經(jīng)在國內(nèi)上市。

BRAF 靶點(diǎn)突變頻率不高，屬于罕見突變，BRAF 的突變中以BRAF 基因的V600E 突變（BRAFV600E突變）最為常見，BRAF的抑制劑有達(dá)拉非尼、曲美替尼、維莫非尼等，目前已經(jīng)在國內(nèi)上市。

RET 融合基因突變是一種罕見突變，針對該靶點(diǎn)的靶向藥主要有塞爾帕替尼、普拉替尼、卡博替尼和凡德他尼等，這些RET 靶點(diǎn)的抑制劑對晚期RET 融合的肺癌和甲狀腺髓樣癌均有效。

MET 靶點(diǎn)的突變主要為MET14號外顯子跳躍突變，目前已有的靶向藥為卡馬替尼、特泊替尼和沃利替尼，其中沃利替尼為國產(chǎn)自主研發(fā)的MET抑制劑。

NTRK 基因融合屬于罕見突變，其在肺癌中發(fā)生率僅為0.2%，但是由于肺癌人群基數(shù)龐大，具有該突變的患者仍不在少數(shù)。其靶向藥為拉羅替尼和恩曲替尼，恩曲替尼不僅對NTRK 融合突變的患者有效，對ROS1 融合突變的患者也有效，它可以穿透血腦屏障，是臨床上唯一一款被證明對原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦疾病具有良好效果的NTRK抑制劑。

HER2靶點(diǎn)的抑制劑在乳腺癌中已被廣泛使用，在肺癌中HER2基因突變的患者生存期較未突變患者短，主要分為基因擴(kuò)增和突變，其在肺癌中的靶向藥為德喜曲妥珠單抗（T-zDXd）和恩美曲妥珠單抗（T-DM1），主要用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2 陽性，之前接受過全身治療的非小細(xì)胞肺癌的成年患者，約60%的晚期肺癌患者使用德喜曲妥珠單抗后病灶縮小30%以上。

腫瘤基因檢測雖無法為每個腫瘤患者創(chuàng)造奇跡。但也能帶來新的治療希望和藥物選擇，不斷上市的各種靶向藥無疑是給腫瘤患者帶來了福音；幫助醫(yī)生更全面深刻地了解腫瘤的異質(zhì)性為患者提供可能有用的信息、更高的測序深度以及更大測序數(shù)據(jù)量，這將有助于更全面更準(zhǔn)確地解析腫瘤。

溫馨提示：

文中提及的分子靶向藥物和免疫藥物應(yīng)前往正規(guī)醫(yī)院，在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。

編輯/ 趙玉遂