特發(fā)性炎性肌病不同亞型臨床特征、肌炎抗體譜、肌電圖的差異性表現(xiàn)

李筱筱,李雨薇,孫莉,馬艷

特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy,IIM)是一組異質(zhì)性的自身免疫性疾病,肌無力、肌肉耐力差和肌痛是疾病的共同特征,同時在不同類型肌炎患者之間發(fā)現(xiàn)了皮疹、關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性肺疾病(intersititial lung disease,ILD)和心臟受累等表現(xiàn)。目前,IIMs最常被細分為多肌炎(polymyositis,PM)、皮肌炎(dermatomyositis,DM)、包涵體肌炎和免疫介導(dǎo)的壞死性肌病,其中臨床上又以PM、DM最為常見。這種分類方法存在一定的局限性,部分患者可能不存在肌肉受累,如臨床無肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis,CADM),以皮疹、間質(zhì)性肺炎等肌外表現(xiàn)為主。不同的肌炎類型存在不同的臨床表現(xiàn)、肌炎特異性抗體(myositis specific autoantibodies, MSA)及肌電圖表現(xiàn),這可以用來區(qū)分具有相同的并發(fā)癥、治療效果和預(yù)后的患者亞組。本研究對IIMs不同亞型患者間臨床特征、肌炎抗體、肌電圖的差異進行回顧性分析,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月—2021年2月在中國科技大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科治療且資料完整的IIM患者179例,按疾病類型分為DM、PM、CADM 3組。DM組135例,其中男性49例,女性86例,年齡(51.23±13.38)歲;PM組26例,男性5例,女性21例,年齡(51.35±13.36)歲;CADM組18例,男性6例,女性12例,年齡(50.92±12.96)歲。3組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。PM、DM的診斷需符合1975年Bohan/Peter標準[1-2]:(1)對稱性近端肌無力,伴或不伴吞咽困難和呼吸肌無力;(2)血清肌酶升高,特別是肌酸激酶升高;(3)肌電圖異常:肌源性損害,有插入電位延長、纖顫及正相電位、短時限的多相電位和重收縮時的病理干擾相;(4)肌活檢異常:可見肌纖維變性、壞死、被吞噬和再生,間質(zhì)有炎性細胞浸潤和纖維化;(5)特征性的皮膚損害。具備前4項者,可確診PM;具備第5條,再加3項或4項可確診為DM。CADM需符合Sontheimer標準[1-3]:具有典型皮肌炎皮疹,但無肌病或者輕度肌病表現(xiàn)。排除標準:患者合并其他肌病,如代謝相關(guān)性肌病、藥物相關(guān)性肌病、包涵體肌炎、肌營養(yǎng)不良等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準(2022-RE-465),患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀測指標與方法

1.2.1 肌炎特異性抗體檢測:患者空腹狀態(tài)下抽取靜脈血并分離血清,放置在-80℃冰箱備用,按標準操作流程以免疫印跡方法進行檢測,MSAs試劑盒由歐蒙醫(yī)學診斷中國有限公司提供。12種MSAs分別為:抗組氨酰tRNA合成酶(Jo-1)、抗丙氨酰tRNA合成酶(PL-12)、抗甘氨酰tRNA合成酶(EJ)、抗核基質(zhì)蛋白2(NXP2)、抗異亮氨酰tRNA合成酶(OJ)、抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5 (MDA5)、抗核小體重塑脫乙酰酶-2α(Mi-2α)、Mi-2β、抗信號識別顆粒(SRP)、抗轉(zhuǎn)錄中介因子1γ (TIF1γ)、抗小泛素樣修飾物激活酶1(SAE1)和抗蘇氨酰tRNA合成酶(PL-7)。

1.2.2 肌電圖檢測:分別選取患者至少四處肌肉組織進行檢測,包括左右肱二頭肌、左右三角肌、左右股四頭肌內(nèi)側(cè)頭、左右脛前肌等,對被檢肌的運動單位電位(motor unit action potential,MUP)平均時限、平均波幅、MUP數(shù)量、多相波所占百分比進行比較,如出現(xiàn)MUP平均時限縮短、波幅下降、MUP數(shù)量增多、多相波比例增多,且超過正常值的20%為異常,診斷為肌源性損害;對尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、左右脛神經(jīng)、左右腓總神經(jīng)進行運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測,尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)進行感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測,檢測內(nèi)容分別包括潛伏期、波幅、傳導(dǎo)速度等。均采用美國Medtronic公司生產(chǎn)的Keypoint臺式肌電誘發(fā)電位儀進行檢測。

2 結(jié) 果

2.1 不同亞型IIM患者臨床表現(xiàn)比較 DM、PM、CADM組均有肌痛表現(xiàn),DM、PM同時存在肌無力表現(xiàn),而CADM較少出現(xiàn)肌無力表現(xiàn)。DM、CADM組患者幾乎均存在經(jīng)典的皮膚表現(xiàn)(向陽疹、披肩征、V字征、Gottron征),而PM則極少或基本無皮疹表現(xiàn);DM、CADM組患者向陽疹、披肩征、V字征的頻率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),Gottron征出現(xiàn)的頻率比較,CADM組>DM組>PM組(P<0.01)。3組合并癥、發(fā)熱、悶喘、關(guān)節(jié)痛、肌痛、吞咽困難、雷諾現(xiàn)象、技工手、腫瘤、間質(zhì)性肺炎、合并感染等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

2.2 不同亞型IIMs患者MSAs表達比較 12種MSAs中,抗MDA5抗體(35.2%)最常見,其次是抗氨基酰tRNA合成酶(ARS)抗體[34.1 %,包括抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ抗體,其中抗Jo-1抗體陽性率最高(54.1%)],再次是抗TIF1γ抗體(10.6%)和抗Mi-2β抗體(8.3%)。在IIMs亞型中抗MDA5抗體陽性率比較,CADM組>DM組>PM組(P<0.01);CADM組患者無抗Jo-1抗體、抗SRP抗體,PM組患者抗Jo-1抗體、抗SRP抗體陽性率高于DM組(P<0.05),CADM組患者抗OJ抗體陽性率高于PM組和DM組(P<0.05)。余抗體在3組患者中的表達比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。

2.3 不同亞型IIMs患者肌電圖結(jié)果比較 179例IIMs患者中,送檢肌電圖112例,其中肌電圖結(jié)果提示異常105例(93.8%),肌源性損害88例(78.6%),神經(jīng)源性損害54例(48.2%)。PM組送檢肌電圖19例,出現(xiàn)肌電圖結(jié)果異常18例;DM組送檢81例,結(jié)果異常75例;CADM組送檢12例,結(jié)果異常12例。3組間肌電圖異常率、肌源性損害、神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

3 討 論

特發(fā)性炎性肌病(IIM)是包括DM、PM、重疊性肌炎(OM)、散發(fā)性包涵體肌炎(IBM)和壞死性自身免疫性肌病(NAM)的總稱,也稱為免疫介導(dǎo)的壞死性肌病。除IBM外,幾乎所有炎性肌病均表現(xiàn)為亞急性對稱近端無力[4]。臨床上常見的肌炎類型為DM、PM,DM典型的臨床表現(xiàn)為皮膚病變和進行性對稱的近端肌肉無力。其中30%～50%的患者在出現(xiàn)肌炎前3～6個月出現(xiàn)皮膚表現(xiàn),10%的患者在出現(xiàn)皮膚癥狀前表現(xiàn)為肌肉癥狀[5-6]。CADM是DM的一個獨特亞型,約占DM的20%,其特征為僅存在DM的皮膚學表現(xiàn),但不累及肌肉[4,7-8]。本項研究也證實了以上情況,DM、PM、CADM 3種類型的患者均表現(xiàn)出肌肉疼痛,但CADM患者則較少出現(xiàn)肌無力的表現(xiàn)。同時,DM、CADM患者幾乎均存在經(jīng)典的皮膚表現(xiàn)(向陽疹、披肩征、V字征、Gottron征),PM患者則無皮膚表現(xiàn),僅出現(xiàn)肌痛、肌無力的癥狀。

表1 IIMs患者不同亞型臨床表現(xiàn)比較 [例(%)]

表2 不同亞型IIMs患者MSAs表達比較 [例(%)]

表3 不同亞型IIMs患者肌電圖結(jié)果比較 [例(%)]

MSAs一直是IIM領(lǐng)域研究的重點,研究表明,同一患者血液中檢測到多種MSAs是非常罕見的,即每例IIM患者體內(nèi)僅能存在1種MSA,從而可準確定義與每個MSA相關(guān)的臨床表型[9-10]。本研究顯示,MSAs中抗MDA5抗體 (35.2%)和抗ARS抗體(34.1%)是較常見的抗體,而抗Jo-1抗體在抗ARS抗體中的陽性率最高(54.1%),與既往國內(nèi)外文獻分布存在一定區(qū)別[11-12]。目前世界上大多數(shù)研究都一致認為,抗Jo-1是IIM中最常見的抗合成酶抗體,患病率在15%～30%,而本研究中抗Jo-1抗體在IIM中所占比例為17.3%,與既往研究一致[13-14]。

MDA5(前稱CADM140)是一種RNA特異性解旋酶,參與抗病毒免疫反應(yīng)(包括Ⅰ型IFN的產(chǎn)生)[15-16]。抗MDA5抗體常出現(xiàn)在CADM中,其特征表現(xiàn)為皮膚潰瘍、手掌丘疹、脫發(fā)、關(guān)節(jié)炎和快速進展的危及生命的ILD[5]。本研究中CADM患者抗MDA5抗體陽性率高于DM和PM患者,驗證了這一說法,與既往文獻一致[5,17-18]。有研究表明,合并抗MDA5抗體的ILD 6個月內(nèi)病死率約為59%[8,17]。

抗合成酶抗體綜合征通常表現(xiàn)為典型的三聯(lián)征:ILD、肌炎和關(guān)節(jié)炎,皮膚極少受累[19],本研究中PM患者的抗Jo-1抗體陽性率高于DM患者,即較少出現(xiàn)皮膚改變。現(xiàn)有的研究認為[4,20],具有抗SRP抗體的肌炎患者主要表現(xiàn)為嚴重的肌無力、抬頸受限、呼吸困難和肌肉萎縮,通常表現(xiàn)為快速進展的病程,伴體質(zhì)差和殘疾,并與嚴重的心臟受累有關(guān)。本研究中PM組的抗SRP抗體陽性率明顯高于DM、CADM組,符合PM患者肌肉受累的特點。

肌電圖在IIMs的診斷中起著重要的作用,臨床上大部分DM/PM患者都會出現(xiàn)肌肉損害,且以肌源性損害多見,部分可合并神經(jīng)源性傳導(dǎo)速度異常[21]。DM和PM等在肌電圖上出現(xiàn)的肌源性損害分別表現(xiàn)為MUP平均時限縮短、波幅下降、自發(fā)電位增多、收縮波型異常和峰值波幅降低等[22-23]。本研究中大部分患者均出現(xiàn)了肌源性損害。其中,50%的CADM出現(xiàn)了肌源性損害,說明CADM及PM這2種肌炎亞型中,雖然患者可能并沒有肌痛、肌無力等肌肉受累的臨床證據(jù),但在電生理學的評估中存在肌肉受累的亞臨床證據(jù)[4]。肌炎患者一般不會直接導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度的異常,本研究中有48.2%的患者檢出了神經(jīng)源性損害,可能與患者四肢肌肉受損后出現(xiàn)了肌纖維的變性和壞死,從而導(dǎo)致受損的肌肉局部發(fā)生了失神經(jīng)支配及神經(jīng)再生等現(xiàn)象,屬于繼發(fā),而非直接導(dǎo)致的神經(jīng)源性損害[24]。

本研究主要是從不同IIMs患者的臨床特征、肌炎抗體譜、肌電圖3個方面對PM、DM、CADM 3種亞型進一步研究分析,驗證了IIMs患者除共同存在的肌痛及肌無力表現(xiàn)外,還存在其他的肌外表現(xiàn),如皮膚病變、ILD。尤其是在DM及CADM患者中,相較于肌肉病變,皮膚病變更為多見。MSAs在3種亞型中分布不同,證實了早期MSAs的檢測在一定程度上可輔助診斷、進行不同IIMs亞型的分析、治療及推測預(yù)后。不同肌炎患者的肌電圖均存在肌源性損害,即使臨床表現(xiàn)上無明顯肌肉癥狀的CADM患者,說明肌電圖在IIMs的臨床診斷應(yīng)用中起著重要的作用。在后續(xù)研究中,準備納入更多的具有完整臨床資料的病例進行分析,以期為臨床IIMs的研究提供更為嚴謹?shù)慕Y(jié)論。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

李筱筱:臨床資料及文獻收集、整理,統(tǒng)計分析,論文撰寫;李雨薇、孫莉:臨床資料收集,統(tǒng)計分析;馬艷:研究方案可行性分析,原始資料核查,論文審核