中醫(yī)虛實證對類風濕關節(jié)炎患者腫瘤壞死因子抑制劑治療效果的影響研究

孫少立， 黃志姍， 劉清平， 林昌松

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性疾病，在我國的發(fā)病率大約為0.5%～1%[1]。在中醫(yī)古籍中，雖無類風濕關節(jié)炎的病名，但早就有其類似癥狀的描述，如《金匱要略》中所言：“諸肢節(jié)疼痛，身體魁羸”；而現代中醫(yī)常用“尪痹”一詞描述該病[2]，并常將一些經典方劑如桂枝芍藥知母湯、獨活寄生湯等應用于該病的治療[3]。

隨著現代醫(yī)學的發(fā)展，生物制劑的出現為類風濕關節(jié)炎患者的達標治療帶來了很大改善，但仍有大約30%的患者對其應答不佳[4]。腫瘤壞死因子抑制劑（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）作為最早應用于類風濕關節(jié)炎治療的生物制劑，國內對其療效的相關研究也較多。中醫(yī)證候作為疾病患者全身狀態(tài)的反映，中醫(yī)虛證與實證類風濕關節(jié)炎患者在臨床使用TNFi 的療效是否存在差異，目前尚未明確。基于此，本研究采用回顧性方法，收集廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕病科2017年1 月至2021 年10 月初次使用TNFi 治療的類風濕關節(jié)炎患者臨床資料，分析比較實證與虛證類風濕關節(jié)炎患者使用TNFi 的治療效果，以評估中醫(yī)虛實證對類風濕關節(jié)炎患者TNFi 治療效果的影響。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象采用回顧性研究方法，收集2017年1 月1 日至2021 年10 月31 日在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕病科就診并初次使用TNFi 治療的類風濕關節(jié)炎住院患者的臨床資料，初步納入101 例患者。進一步對合并病、隨訪資料、規(guī)律用藥等進行排查，最終納入統(tǒng)計分析的患者80 例，其中男性15例，女性65例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：參照2010年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）和美國風濕病學會（ACR）聯合制定的類風濕關節(jié)炎診斷和分類標準。中醫(yī)辨證標準：參照2018 年《類風濕關節(jié)炎病證結合診療指南》[3]中的分型標準，并將其中的風濕痹阻證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、瘀血阻絡證5個以外邪、實邪為主要特征的證型劃為實證證候，將氣血兩虛證、肝腎不足證、氣陰兩虛證3 個以虛證表現為主的證型劃為虛證證候。

1.2.2 納入標準 ①于2017 年1 月1 日至2021 年10 月31 日期間在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕病科住院治療；②符合上述類風濕關節(jié)炎的診斷、分類標準；③年齡在16～80 歲之間，性別不限；④住院期間初次使用已上市的TNFi 治療，并有使用TNFi 治療后2 個月至1 年內的復診記錄；⑤依從性高，能配合相關臨床資料收集的患者。

1.2.3 排除標準 ①合并有嚴重的肝、腎功能異常的患者； ②治療3 個月內出現心、腦、腎等臟器重大疾病，或3個月內出現嚴重感染等不良事件需要停藥的患者； ③合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、強直性脊柱炎（AS）等其他原發(fā)性免疫性疾?。ǔ饫^發(fā)干燥綜合征、間質性肺病）的患者； ④不規(guī)范使用TNFi 的患者； ⑤不愿意配合臨床資料收集，或臨床資料收集不全，無法進行療效判定的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集 收集包括人口特征（性別、年齡等）、中醫(yī)特征（中醫(yī)四診、中醫(yī)證型）、疾病活動度相關指標[關節(jié)腫脹數、關節(jié)疼痛數、疼痛程度視覺模擬量表（VAS）評分、C 反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）等]以及其他相關資料（如TNFi的種類）。

1.3.2 療效評價 本研究的主要觀察指標為有效/無效的二分類結局指標，有效判定依據2019 年EULAR 關于使用生物制劑（bDMARDs）治療類風濕關節(jié)炎的管理建議[5]，并根據臨床中的實際情況做如下相應的調整：①治療近3個月時間點臨床療效評價為有效（有效標準參考EULAR 關于DAS28-ESR反應評判標準[6]）；②治療近6個月及以上（1年內）時間點評估達到緩解或低疾病活動度（DAS28-ESR＜2.6 或DAS28-ESR＜3.2）； 達到上述①或②標準的患者，判定為有效，否則為無效；當存在2 個時間點的結果時，以②為最終評判結果。觀察實證與虛證類風濕關節(jié)炎患者使用TNFi 的療效差異。

1.3.3 相關性分析 應用二元Logistic回歸分析對療效潛在的影響因素進行相關性分析。

1.4 統(tǒng)計方法采用IBM SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數據的統(tǒng)計分析。計量資料中呈正態(tài)分布的數據采用均數±標準差（±s）描述，呈偏態(tài)分布的數據采用中位數和四分位數[Μ（P25，P75）]描述，其中呈正態(tài)分布且方差齊者組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，呈偏態(tài)分布者組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用率或構成比描述，組間比較采用Pearson 卡方檢驗。對療效潛在的影響因素進行二元Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 中醫(yī)證型分布情況在納入統(tǒng)計分析的80例患者中，風濕痹阻證7 例、寒濕痹阻證15 例、濕熱痹阻證16 例、痰瘀痹阻證12 例、瘀血阻絡證1 例、氣血兩虛證5 例、氣陰兩虛證6 例、肝腎不足證18例；其中，實證組51例（占63.75%），虛證組29例（占36.25%）。

2.2 實證組與虛證組患者的基線資料比較表1和表2結果顯示：實證組與虛證組類風濕關節(jié)炎患者的年齡、病程、關節(jié)壓痛數、關節(jié)腫脹數、關節(jié)變形情況、血清學陽性情況及基線DAS28-ESR、CRP、ESR 水平等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而2 組患者的性別比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），男性患者均集中在實證組。

表1 實證組與虛證組類風濕關節(jié)炎患者基線資料（計量資料）比較Table 1 Comparison of baseline information（measurement data）of patients with rheumatoid arthritis between the excess syndrome group and deficiency syndrome group[±s或M（P25，P75）]

表1 實證組與虛證組類風濕關節(jié)炎患者基線資料（計量資料）比較Table 1 Comparison of baseline information（measurement data）of patients with rheumatoid arthritis between the excess syndrome group and deficiency syndrome group[±s或M（P25，P75）]

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表2 實證組與虛證組類風濕關節(jié)炎患者基線資料（計數資料）比較Table 2 Comparison of baseline information（enumeration data）of patients with rheumatoid arthritis between the excess syndrome group and deficiency syndrome group [例（%）]

2.3 實證組與虛證組患者的有效率比較表3 結果顯示：在納入的80 例患者中，使用融合蛋白類TNFi有62 例（占77.5%），使用單抗類TNFi有18 例（占22.5%）。經統(tǒng)計，虛證組的有效率為44.8%（13/29），低于實證組的54.9%（28/51），但2 組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 實證組與虛證組類風濕關節(jié)炎患者的TNFi類別分布情況及有效率比較Table 3 Comparison of TNFi categories and effective rate of patients with rheumatoid arthritis between the excess syndrome group and deficiency syndrome group [例（%）]

2.4 變量與療效的相關性分析參考達到緩解預測因素的文獻研究[7]，對療效可能的影響因素進行Logistic 回歸分析，本研究選取了中醫(yī)證候、TNFi類別、性別、基線DAS28水平4個因素，結果未發(fā)現以上因素與TNFi 的療效存在有統(tǒng)計學意義的關聯，結果見表4。

表4 類風濕關節(jié)炎患者的部分變量與療效的相關性分析Table 4 Correlation analysis of partial variables and therapeutic effect in patients with rheumatoid arthritis

3 討論

腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）作為類風濕關節(jié)炎患者傳統(tǒng)治療方案不佳后的推薦用藥，其在指南中的地位也逐漸明確。國外一項研究[8]表明，起初使用生物制劑治療類風濕關節(jié)炎，TNFi 和非TNFi 的療效并未觀察到明顯差異；而在EULAR 指南中也建議，對一種TNFi 治療反應不佳的患者可選用另一種TNFi[5]。但仍有相當一部分患者對TNFi的療效不滿意。目前，已有學者開始關注和研究有關TNFi 療效的潛在影響因素及可能機制，如Vastesaeger N 等[9]通過建立模型預測類風濕關節(jié)炎患者使用TNFi 達標的概率，其中包括性別、健康問卷評分、血沉（ESR）等變量；Tao W 等[10]通過多組學和機器學習模型預測類風濕關節(jié)炎患者使用阿達木單抗與依那西普的療效。但總的來說，尚無明確的預測模型或影響因素在臨床中被廣泛應用。而在接受中醫(yī)藥治療的類風濕關節(jié)炎患者中，李延婷等[11]的現狀調查顯示生物制劑的使用率僅為9%。中醫(yī)的證候、辨證分型等能否作為獨立影響因素與TNFi 的療效存在相關性，尚有待進一步深入研究。

在本研究中，虛證組的總體有效率低于實證組，但差異無統(tǒng)計學意義，尚不能說明中醫(yī)虛證與實證類風濕關節(jié)炎患者使用TNFi 的療效存在差異。而在多因素回歸分析中，性別與TNFi 的療效存在相關可能，男性患者的有效率有高于女性患者的趨勢，與國外先前的研究結果相類似[7]，但在本研究中尚未觀察到差異有統(tǒng)計學意義，考慮可能與本研究的樣本量偏小、樣本人群來源單一等因素的影響而使得研究結果存在偏倚有關。

目前，中醫(yī)學者普遍認為，類風濕關節(jié)炎的病機多為本虛標實[12]。朱海波等[13]的研究表明，該病初期以邪實為主，而痹病日久，耗氣傷陰、肝腎受損，使得虛證表現逐漸明顯，腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素6（IL-6）等炎癥相關反應物的水平也隨之發(fā)生變化。在疾病的診療過程中，證候亦可能會隨著病情的變化而變化，故探究中醫(yī)虛實證候作為療效的影響因素或有一定時間上的限制，而本研究尚未對此進行分析；同時，也未對患者在合并用藥及合并癥方面的情況作進一步探討，因此，確切的結論有待開展更加嚴謹的、對上述相關因素進行限定的前瞻性研究來加以證實。

此外，在中醫(yī)辨證方面，不同學者對類風濕關節(jié)炎的辨證亦有不同，如張佳琪[14]基于總結焦樹德教授的經驗認為，該病患者總以腎虛為本，兼標寒、標熱、濕熱等證；婁玉鈐等[15]提出對類風濕關節(jié)炎等風濕病可基于“虛邪瘀”理論進行辨證。本研究依據虛實證作為大的辨證分類，或不能充分反映中醫(yī)辨證中的其他要素。而在分類比較方面，或可從寒證與熱證的分類來比較，又或可依據虛、毒、瘀三者進行分類比較，還可考慮從中醫(yī)證素方面進行更細致的分析。此外，對于接受TNFi 治療療效不佳的類風濕關節(jié)炎患者，其中醫(yī)臨床特點也值得分析與總結，以便為臨床診療提供更加有價值的參考。

本研究在初步研究的基礎上，增加了病例的收集，觀察并比較虛證與實證類風濕關節(jié)炎患者使用TNFi 的有效率差異，雖然結果中未觀察到有統(tǒng)計學意義的差異，但兩組有效率的不同及潛在影響因素或可為相關研究提供參考。而隨著現代醫(yī)學的發(fā)展，在中醫(yī)診療環(huán)境下生物制劑或小分子靶向藥的使用現狀也值得關注，療效不佳或難治性類風濕關節(jié)炎患者群體的中醫(yī)理論及臨床應用尚待進一步深入研究與完善。