復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥對(duì)胃癌患者術(shù)后免疫功能及血清癌胚抗原、糖類(lèi)抗原水平的影響

郜娜娜， 賀新愛(ài)， 馬馨

（焦作市第二人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，河南焦作 454000）

胃癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率在許多國(guó)家中位居前列[1]。隨著環(huán)境污染、工作壓力的增大以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來(lái)胃癌的發(fā)病率居高不下，且有日益年輕化的趨勢(shì)。胃癌病因復(fù)雜，治療難度大，早期胃癌患者臨床癥狀特異性不明顯，在臨床確診時(shí)大多數(shù)已經(jīng)發(fā)展為中晚期，錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。臨床上以手術(shù)治療為主、同時(shí)配合化療為目前治療胃癌的首選方案[2]。此方案可一定程度延長(zhǎng)患者生存期，但遠(yuǎn)期效果不佳，患者術(shù)后5年內(nèi)生存率低，且手術(shù)創(chuàng)傷及化療藥物所產(chǎn)生的相關(guān)毒副反應(yīng)會(huì)損傷機(jī)體正常細(xì)胞，導(dǎo)致患者胃腸功能紊亂，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)免疫力低下等癥狀，甚至可能發(fā)生腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[3]。因此，如何有效減少化療引發(fā)的毒副反應(yīng)是當(dāng)今腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)的臨床研究證明，中醫(yī)藥在治療胃癌中具有一定的優(yōu)勢(shì)，能夠有效降低化療的毒副反應(yīng)，改善患者的相關(guān)臨床癥狀[4]。復(fù)方苦參注射液由苦參和土茯苓提取物組成，具有清熱利濕、涼血解毒、散結(jié)止痛等功效，研究表明該藥能有效緩解癌癥疼痛，配合放化療治療能抑制腫瘤生長(zhǎng)，并能夠在臨床腫瘤治療中增強(qiáng)療效等[5-6]?；诖?，本研究觀察了復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥對(duì)胃癌術(shù)后患者免疫功能及血清癌胚抗原、糖類(lèi)抗原水平的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2018年1月至2020年12 月期間在焦作市第二人民醫(yī)院接受胃癌根治術(shù)的92 例患者為研究對(duì)象，按簡(jiǎn)單隨機(jī)化法將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各46 例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過(guò)焦作市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS316-2010）》[7]中有關(guān)胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[8]中有關(guān)熱毒瘀阻型的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述胃癌的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)、內(nèi)鏡、組織病理學(xué)檢查確診；②中醫(yī)證型為熱毒瘀阻型；③年齡＞18 歲，性別不限；④均接受胃癌根治術(shù)治療[9]，且術(shù)前均未接受相關(guān)放化療治療；⑤對(duì)本研究所用藥物無(wú)過(guò)敏現(xiàn)象；⑥Karnofsky 功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分＞60 分；⑦預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；⑧本人及家屬均同意參加本研究并簽署了相關(guān)知情同意書(shū)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②合并有嚴(yán)重肝腎功能不全或血液系統(tǒng)疾病的患者；③合并有其他惡性腫瘤的患者；④有化療禁忌癥的患者；⑤術(shù)前合并感染或術(shù)后繼發(fā)感染的患者；⑥近期應(yīng)用免疫抑制劑治療的患者；⑦合并有全身性免疫功能障礙性疾病的患者；⑧未按規(guī)定治療或臨床資料不完整等可能影響療效判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 術(shù)后單純采用化療藥物（XELOX方案）治療。①卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20 073023；規(guī)格：500 mg/片），口服，每次1 000 mg/m2，每日2 次，早晚各1 次，連續(xù)給藥14 d；②奧沙利鉑（深圳海王藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20 031048；規(guī)格：40 mg），每次130 mg/m2，加入5%葡萄糖溶液250～500 mL 中靜脈滴注，2 ～4 h 滴注完畢，于化療周期的第1 天用藥。在術(shù)后2 周開(kāi)始第一周期化療，21 d 為1 個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.5.2 治療組 術(shù)后給予XELOX 方案聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療。①XELOX 方案給藥方法同對(duì)照組。②復(fù)方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z14021231）20 mL，加入0.9%氯化鈉250 mL 溶液中靜脈滴注，每天1 次。每個(gè)化療周期同步持續(xù)給藥。21 d 為1 個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥治療惡性腫瘤臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[10]制定中醫(yī)證候評(píng)分量表，具體包括胃脘痞滿、口燥咽干、腹痛、消瘦等，根據(jù)嚴(yán)重程度分無(wú)、輕度、中度、重度4 級(jí)，分別賦0、1、2、3 分；各項(xiàng)證候評(píng)分之和為證候總積分。分?jǐn)?shù)越高，表示癥狀越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 分別于治療前后采集患者外周靜脈血3 mL，以速率為3 000 r/min，離心半徑為12.5 cm，離心10 min，取上層血清，-20 ℃條件下保存待測(cè)。用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原72-4（CA72-4）及糖類(lèi)抗原19-9（CAl9-9）的含量。采用流式細(xì)胞儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)）測(cè)定T 細(xì)胞亞群，包括檢測(cè)患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.6.3 不良反應(yīng)情況 觀察2 組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白降低、轉(zhuǎn)氨酶升高以及出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、口腔炎、神經(jīng)毒性患者的例數(shù)。不良反應(yīng)按照抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]：Ⅰ級(jí)：輕度；Ⅱ級(jí)：中度，可耐受；Ⅲ級(jí)：重度，部分患者不可耐受；Ⅳ級(jí)：劇烈，不可耐受。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較治療組46例患者中，男36 例，女10 例；年齡38～76 歲，平均（55.05 ±4.16）歲；病理分期：Ⅱ期38 例，Ⅲ期8 例；高分化胃癌8 例，中、低分化胃癌36 例，未分化胃癌2 例；KPS 評(píng)分為（63.71 ± 7.45）分。對(duì)照組46 例患者中，男35 例，女11 例；年齡37～79 歲，平均（56.42 ± 4.55）歲；病理分期：Ⅱ期38例，Ⅲ期8 例；高分化胃癌7 例，中、低分化胃癌36 例，未分化胃癌3 例；KPS 評(píng)分為（63.24 ± 7.38）分。2 組患者的性別、年齡、病理分期、病理分化程度、KPS 評(píng)分等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。2.3 2 組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較表2 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，治療組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前明顯升高（P＜0.05），CD8+水平較治療前明顯降低（P＜0.05），而對(duì)照組均無(wú)顯著性變化（P＞0.05），組間比較，治療組對(duì)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平的升高作用及對(duì)CD8+水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組胃癌根治術(shù)后患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores before and after treatment between the two groups of patients after radical surgery for gastric cancer（±s，分）

表1 2組胃癌根治術(shù)后患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores before and after treatment between the two groups of patients after radical surgery for gastric cancer（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

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表2 2組胃癌根治術(shù)后患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較Table 2 Comparison of T lymphocyte subset levels before and after treatment between the two groups of patients after radical surgery for gastric cancer （±s）

表2 2組胃癌根治術(shù)后患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較Table 2 Comparison of T lymphocyte subset levels before and after treatment between the two groups of patients after radical surgery for gastric cancer （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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2.4 2 組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較表3 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的血清CEA、CA72-4 及CA19-9 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清CEA、CA72-4 及CA19-9 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組對(duì)血清CEA、CA72-4 及CA19-9 水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組胃癌根治術(shù)后患者治療前后血清癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原72-4（CA72-4）及糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）水平比較Table 3 Comparison of serum carcinoembryonic antigen（CEA），carbohydrate antigen 72-4（CA72-4）and carbohydrate antigen 19-9（CA19-9）levels before and after treatment between the two groups of patients after radical surgery for gastric cancer （±s）

表3 2組胃癌根治術(shù)后患者治療前后血清癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原72-4（CA72-4）及糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）水平比較Table 3 Comparison of serum carcinoembryonic antigen（CEA），carbohydrate antigen 72-4（CA72-4）and carbohydrate antigen 19-9（CA19-9）levels before and after treatment between the two groups of patients after radical surgery for gastric cancer （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較表4結(jié)果顯示：治療后，治療組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低及轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）；而2組患者的血紅蛋白降低、惡心嘔吐、腹瀉、口腔炎及神經(jīng)毒性發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2組胃癌根治術(shù)后患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 4 Comparison of the incidences of adverse reactions after treatment between the two groups of patients after radical surgery for gastric cancer [例（%）]

3 討論

惡性腫瘤已經(jīng)成為危害全人類(lèi)的頭號(hào)殺手。胃癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，以55～70 歲為高發(fā)人群，且男性發(fā)病率高于女性。胃癌患者早期多表現(xiàn)為腹脹和反酸等消化道癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)多為進(jìn)展期，故患者早期得到及時(shí)的診斷和治療較為困難?，F(xiàn)階段對(duì)于胃癌患者單純手術(shù)治療很難治愈，往往需要聯(lián)合化療以鞏固治療效果，術(shù)后化療對(duì)于降低癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移起著關(guān)鍵的作用[11]。胃癌患者由于邪毒積聚，瘀血內(nèi)阻，久而化熱，熱瘀互結(jié)而形成癌瘤，癌瘤組織阻塞食管，引起進(jìn)食困難，久而久之，導(dǎo)致機(jī)體正氣不足、健康狀況下降；同時(shí)，術(shù)后化療引起的不良反應(yīng)也會(huì)對(duì)重要臟器功能產(chǎn)生損害，造成患者免疫功能下降，進(jìn)而影響術(shù)后治療效果。因此，如何保證胃癌患者術(shù)后化療療效，延長(zhǎng)患者生存期，是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的重要課題之一。研究[12]證明，化療加用含有抗腫瘤成分的中藥治療效果良好，其療效優(yōu)于純西藥化療。復(fù)方苦參注射液具有清熱利濕、涼血解毒、散結(jié)止痛等功效，臨床及藥理研究[5-6，13]表明，復(fù)方苦參注射液能改善機(jī)體免疫功能，提高化療藥物的敏感性，治療腫瘤效果顯著。因此，本研究選用復(fù)方苦參注射液結(jié)合常規(guī)化療方案治療胃癌術(shù)后患者，以探討中西醫(yī)聯(lián)合治療對(duì)胃癌患者術(shù)后免疫功能及血清癌胚抗原、糖類(lèi)抗原水平的影響。

腫瘤患者免疫功能下降是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要的因素之一，在腫瘤免疫中，細(xì)胞免疫起著非常重要的作用。以T 淋巴細(xì)胞亞群CD4+/CD8+比值為中心的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞反映了機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定情況，對(duì)細(xì)胞免疫平衡具有重要的意義[14]。本研究結(jié)果顯示：與治療前比較，治療組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯升高，CD8+水平明顯降低；與對(duì)照組治療后比較，治療組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯升高，CD8+水平明顯降低，與閆蓓蓓等[13]的研究結(jié)果相符。說(shuō)明復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥可對(duì)患者發(fā)揮協(xié)同作用，使得患者的免疫功能得以恢復(fù)。

血清癌胚抗原（CEA）廣泛分布在內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)癌和胚胎組織中，可作為消化系統(tǒng)惡性腫瘤的標(biāo)志物；糖類(lèi)抗原19-9（CAl9-9）在外周血中以黏蛋白狀態(tài)存在，屬于糖脂類(lèi)抗原，其水平與胃癌、腸癌等關(guān)系密切；糖類(lèi)抗原72-4（CA72-4）是一種黏蛋白類(lèi)癌胚抗原，對(duì)胃癌具有較高的敏感性[15-16]。因此，本研究對(duì)血清CEA、CA72-4 及CA19-9 水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示：治療后，2 組患者的血清CEA、CA72-4 及CA19-9 水平均較治療前明顯降低，且治療組的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示加用復(fù)方苦參注射液可有效殺傷腫瘤細(xì)胞，降低CEA、CA72-4及CA19-9水平。

復(fù)方苦參注射液主要成分苦參堿已被發(fā)現(xiàn)能誘導(dǎo)實(shí)體瘤細(xì)胞凋亡，在一定程度上為廣大腫瘤患者帶來(lái)了福音。胃癌屬于中醫(yī)“胃脘痛”范疇，患者一方面邪毒內(nèi)盛、熱瘀互結(jié)，另一方面，患者術(shù)后正氣不足、脾胃虧虛，影響脾胃升降功能，從而導(dǎo)致胃腸功能紊亂而出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食等癥狀。復(fù)方苦參注射液配伍化療藥物，可減少患者不良反應(yīng)，提高患者生命質(zhì)量[17]。本研究結(jié)果顯示：治療后，2 組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低，且治療組的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，與劉抒玉等[18]的研究結(jié)果相一致。在不良反應(yīng)方面，治療組治療后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低及轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，表明治療組患者的不良反應(yīng)得到明顯減輕，與韓全利等[19]的研究結(jié)果相符。提示復(fù)方苦參注射液可在一定程度上緩解化療所引起的不良反應(yīng)，提高胃癌患者的治療效果。

綜上所述，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液可以改善胃癌患者的治療效果，減少胃癌術(shù)后化療患者的不良反應(yīng)發(fā)生，增強(qiáng)患者免疫功能，改善患者臨床癥狀，且安全性高，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。