補肺益腎平喘湯對慢性阻塞性肺疾病緩解期（肺腎氣虛型）患者SFRP1、TNF-α、MMP-9、IL-33及肺功能的影響

張美萃， 杜世拔， 范良

（?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院，海南?？?570000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種發(fā)病率高、治療難度大的呼吸系統(tǒng)疾病，COPD 患者多有慢性支氣管炎病史。近年來，COPD發(fā)病率逐漸升高，至2020年其死亡人數(shù)僅次于惡性腫瘤及心腦血管疾病[1]。COPD 反復急性發(fā)作可使肺功能持續(xù)惡化，緩解期患者病情較平穩(wěn)，是治療的關鍵時期。本病病機復雜，目前認為與長期吸煙、環(huán)境污染等因素相關，血管內皮功能損傷、炎癥因子失衡、纖維化、凋亡細胞清除異常、氧化應激失衡等因素均參與發(fā)病，其中控制炎癥反應被視為臨床治療的關鍵[2]。氣道炎癥反應持續(xù)存在可促使纖維化形成，引起氣道重塑，進一步加重病情[3]。吸入性糖皮質激素與β2 激動劑對于控制病情具有重要意義，但遠期療效并不理想[4]。中醫(yī)認為，本病的發(fā)病基礎為宿痰阻肺，患者病程長，累及臟腑以肺、腎為主，疾病日久不愈，正氣日漸虧虛，形成肺腎兩虛證[5]。補肺益腎平喘湯是我院治療肺腎氣虛型COPD 緩解期的常用方，本研究旨在探究該藥的臨床應用效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2017年6月至2020年5 月于?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院就診的肺腎氣虛型COPD 緩解期患者，共112例。根據(jù)就診先后順序，采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各56 例。本研究獲得?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準，并且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷標準：參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》[6]中有關COPD 緩解期的診斷標準。①呼吸急促，反復咳嗽，咳痰；②支氣管舒張劑吸入后第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜70%。中醫(yī)辨證標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]中肺腎氣虛型的辨證標準，臨床表現(xiàn)為：胸悶氣喘、咳嗽，氣短、乏力明顯，舌淡苔薄白，脈沉細。

1.3 納入標準①符合上述COPD 緩解期的診斷標準；②中醫(yī)證型為肺腎氣虛型；③年齡大于18周歲；④首次參與研究，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①合并有肺部感染、肺部惡性腫瘤等肺部疾病的患者；②患有精神性疾病，或存在意識障礙，不能配合研究的患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④對本研究的中藥成分過敏的患者；⑤參與研究意愿較低，或依從性較差的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予西醫(yī)常規(guī)治療，予噻托溴銨粉吸入劑（德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20 140933；批號：20170502、20 180602；規(guī)格：18 μg/吸）吸入，每日1次，每次1吸。療程為12周。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎上聯(lián)合補肺益腎平喘湯治療。方藥組成：熟地黃20 g，炙黃芪15 g，炒白術15 g，黨參15 g，茯苓15 g，山茱萸15 g，淮山藥30 g，法半夏10 g，陳皮10 g，肉桂10 g，蛤蚧6 g，鹿角膠6 g，炙甘草3 g。隨癥加減：五心煩熱者加地骨皮15 g；乏力明顯者加人參10 g；痰多者加桔梗10 g；食欲降低者加砂仁6 g。由?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供中藥并進行煎煮。每日1 劑，煎取200 mL 并分裝為2 袋，分2 次服用，每次1 袋，分別于早晚飯后溫服。療程為12 周。

1.6 觀察指標（1）比較2組患者治療前后血清分泌型卷曲相關蛋白1（recombinant secreted frizzledrelated protein 1，SFRP1）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α， TNF- α）、 白 細 胞 介 素33（interleukin 33，IL-33）的改善情況，均采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定。（2）比較2 組患者治療前后血清轉化生長因子β1（transforming growth factor β1， TGF- β1）、 基 質 金 屬 蛋 白 酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）的改善情況，均采用ELISA 法測定。（3）比較2 組患者治療前后肺功能指標FEV1、FEV1/FVC 的改善情況，統(tǒng)一采用AS-507 型肺功能儀（日本美能公司生產(chǎn)）進行檢測。（4）比較2組患者治療前后中醫(yī)證候評分[7]、慢阻肺評估測試量表（COPD assessment test，CAT）評分[8]的改善情況。中醫(yī)證候評分方面：主癥為咳嗽、胸悶氣喘，次癥為腰膝酸軟、氣短等，根據(jù)嚴重程度分無、輕度、中度、重度4級，主癥分別計為0、2、4、6 分，次癥分別計0、1、2、3 分。分值越高，表示癥狀越嚴重。CAT 評分為綜合癥狀評分，依據(jù)嚴重程度分3 級評分，每項滿分為5 分，分值范圍為0～40分。分值越高，表示癥狀影響患者越嚴重。其中，0～10 分：輕微影響；11～20分：中等影響；21～30 分：嚴重影響；31～40 分：非常嚴重的影響。

1.7 臨床療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]。顯效：治療后胸悶氣喘、咳嗽咳痰等癥狀明顯緩解，中醫(yī)證候積分降幅≥70%；有效：治療后胸悶氣喘、咳嗽咳痰等癥狀改善，肺部聽診哮鳴音有所改善，30%≤中醫(yī)證候積分降幅＜70%；無效：治療后胸悶氣喘、咳嗽咳痰等癥狀未見改善，中醫(yī)證候積分降幅＜30%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法應用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料（均符合正態(tài)分布和方差齊性要求）以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者基線資料比較對照組56 例患者中，男34 例，女22 例；年齡45～74 歲，平均（54.61±6.83）歲；體質量53～85 kg，平均（68.07±5.61）kg；病程1～13 年，平均（5.07±0.86）年。觀察組56 例患者中，男36 例，女20 例；年齡44～75 歲，平均（54.27 ± 6.45）歲；體質量51～86 kg，平均（67.49±5.82）kg；病程1～15 年，平均（5.11±0.84）年。2組患者的性別、年齡、病程、體質量等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后血清TNF-α、SFRP1、IL-33水平比較表1 結果顯示：治療前，2 組患者血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表1 2組慢性阻塞性肺疾?。–OPD）緩解期患者治療前后血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平比較Table 1 Comparison of serum levels of TNF-α，SFRP1 and IL-33 between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment （±s）

表1 2組慢性阻塞性肺疾?。–OPD）緩解期患者治療前后血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平比較Table 1 Comparison of serum levels of TNF-α，SFRP1 and IL-33 between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.3 2 組患者治療前后血清TGF-β1、MMP-9水平比較表2 結果顯示：治療前，2 組患者血清TGF-β1、MMP-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治 療 后，2 組 患 者 血 清TGF-β1、MMP-9 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清TGF-β1、MMP-9水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表2 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）緩解期患者治療前后血清TGF-β1、MMP-9水平比較Table 2 Comparison of serum levels of TGF-β and MMP-9 between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment（±s）

表2 2組慢性阻塞性肺疾?。–OPD）緩解期患者治療前后血清TGF-β1、MMP-9水平比較Table 2 Comparison of serum levels of TGF-β and MMP-9 between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.4 2組患者治療前后肺功能指標比較表3結果顯示：治療前，2 組患者的肺功能指標FEV1、FEV1/FVC 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的肺功能指標FEV1、FEV1/FVC 均較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組對各項肺功能指標的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表3 2組慢性阻塞性肺疾?。–OPD）緩解期患者治療前后肺功能指標比較Table 3 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment （±s）

表3 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）緩解期患者治療前后肺功能指標比較Table 3 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.5 2 組患者治療前后中醫(yī)證候評分和CAT評分比較表4 結果顯示：治療前，2 組患者的中醫(yī)證候評分和CAT 評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的中醫(yī)證候評分和CAT 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對中醫(yī)證候評分和CAT 評分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表4 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）緩解期患者治療前后中醫(yī)證候評分和慢阻肺評估測試量表（CAT）評分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores and CAT scores between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment（±s，分）

表4 2組慢性阻塞性肺疾?。–OPD）緩解期患者治療前后中醫(yī)證候評分和慢阻肺評估測試量表（CAT）評分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores and CAT scores between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.6 2組患者臨床療效比較表5結果顯示：治療12 周后，觀察組的總有效率為94.64%（53/56），對照組為76.79%（43/56），組間比較（χ2檢驗），觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表5 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）緩解期患者臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period[例（%）]

3 討論

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床常見的呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病，近年來發(fā)病率居高不下。資料[9]表明，我國40 歲以上人群中本病發(fā)病率高達8.2%，已成為影響民眾生命健康的常見疾病。COPD 治療難度大，機體長期處于缺氧狀態(tài)可引起肺血管收縮，從而引起肺動脈高壓，導致右心室負荷增加，最終引起肺心病[10]。COPD 患者可因感染導致病情反復急性發(fā)作，緩解期積極有效的治療可降低急性發(fā)作幾率，延緩病情發(fā)展。目前認為，吸入性糖皮質激素、β2 激動劑、抗膽堿能藥的應用對于改善病情有積極意義。噻托溴銨粉吸入劑應用具有重要意義，有助于起到減輕炎癥反應、預防氣道重塑的作用，而中藥輔助治療有助于提高臨床療效，延緩病情進展[11]。

COPD 患者存在氣道炎癥及高反應，促進機體抗炎-促炎機制平衡對于病情改善具有重要意義[12]。TNF-α是機體內關鍵的促炎性細胞因子，可刺激IL-6 等炎性細胞因子大量分泌，活化T 細胞功能，促使中性粒細胞聚集于氣道，進而誘導氣道黏液分泌[13]。隨著TNF-α 水平升高，機體內其他促炎性因子水平亦可進一步升高，而這又可使TNF-α 表達強化，最終使炎癥反應逐級放大[14]。IL-33 也是臨床上重要的促炎性細胞因子，它由Th2 細胞分泌，COPD 患者血液中IL-33 水平明顯升高[15-16]。SFRP1 與炎癥反應的關系已得到證實，張輝等[17]研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者血液中SFRP1 水平升高以促進炎癥改善。炎癥反應的存在有賴于Wnt信號通路激活，β-catenin 蛋白增強，而SFRP1 水平代償性提高有助于炎癥反應改善。纖維化持續(xù)存在是氣道重塑形成的基礎，SFRP1還可影響細胞外基質代謝，導致其降解受限而引起纖維化[18-20]。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清SFRP1、TNF-α、IL-33 水平低于對照組，表明補肺益腎平喘湯有助于降低TNF-α、IL-33 水平，減輕炎癥反應，促進病情好轉。

預防纖維化是COPD治療的重要措施，MMP-9是血管內皮細胞分泌的蛋白水解酶，可降解基質成分，導致細胞外基質代謝失衡，最終引起組織結構改變而形成氣道重塑，引起氣道狹窄[21-22]。研究表明，MMP-9 還可加強炎癥反應，損傷肺泡基質成分，降低肺組織彈性回縮力，使肺泡腔擴大，引起氣體滯留[23]。同時，MMP-9 在加強炎癥反應時可促使中性粒細胞聚集，導致氣道內大量炎性細胞聚集[24]。TGF-β1 參與纖維化進程，可通過TGF-β1 Smad3/AP 通路而影響纖維化進程，促進肺成纖維細胞增多，引起小氣道壁增厚，導致氣道管腔擴張受限，最終引發(fā)氣道重塑[25]。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清中TGF-β1、MMP-9 水平低于對照組，表明補肺益腎平喘湯可抗纖維化，防止病情加重。

COPD 病位在肺，但發(fā)病與肺、脾、腎等臟腑關系密切。肺主皮毛，司呼吸，參與宗氣形成，主宣發(fā)、肅降，久咳傷氣，導致肺氣虛；腎主骨，為先天之本，主納氣，腎氣虧虛則納氣不及；肺為腎之母，金水相生，肺病日久又可累及腎臟，最終形成肺腎兩虛證；肺氣不足則宗氣不足，不能溫煦血脈而致呼吸失調，腎氣虧虛則納氣不及，肺腎功能失于協(xié)同而發(fā)為本病。補肺益腎平喘湯中，熟地黃滋補肝腎，填精，為君藥。肝腎同源，熟地黃肝腎同調，促進肝腎修復；淮山藥補益脾腎，止瀉，脾氣充足則氣血生化有源，促進腎氣恢復，腎氣充足則元氣得以修復；鹿角膠溫腎助陽，養(yǎng)精血；山茱萸滋補肝腎，固精，加強熟地黃益腎功效；肉桂溫腎助陽，回陽，與山茱萸合用則陰陽同調；炙黃芪補宗氣；炒白術、黨參均入脾經(jīng)，合用具有益氣健脾、養(yǎng)血功效；茯苓健脾滲濕，加強全方健脾功效，上述藥物合為臣藥。法半夏燥濕化痰，散結，濕邪去則脾運得以修復；陳皮燥濕化痰，行氣消脹；蛤蚧溫腎助陽，納氣平喘，與黃芪等藥物合用則肺腎同補，上述藥物合為佐藥。炙甘草益氣健脾，調和諸藥，為使藥。本研究結果顯示，聯(lián)合補肺益腎平喘湯治療后，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，且觀察組對中醫(yī)證候評分、慢阻肺評估測試量表（CAT）評分、肺功能指標FEV1、FEV1/FVC 的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

綜上所述，對于肺腎氣虛型COPD 緩解期而言，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上聯(lián)合補肺益腎平喘湯治療，可有效提高治療效果，減輕炎癥反應，改善氣道反應，提高患者肺功能。