159例多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變中醫(yī)證型研究

劉煥君， 歐海濤， 黎耀和， 胡莉文

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.高州市中醫(yī)院，廣東茂名 525200；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種病因尚不明確的漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，每年發(fā)病率大約為5/10 萬(wàn)，目前已成為血液系統(tǒng)中第二大常見的惡性腫瘤[1]。在多發(fā)性骨髓瘤患者中周圍神經(jīng)病變（peripheral neuropathy，PN）發(fā)生率較高，且隨著多發(fā)性骨髓瘤診治水平的提高，其治療相關(guān)醫(yī)源性神經(jīng)毒性如化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）的發(fā)病率也逐漸增高。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，沙利度胺治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為25%～75%，硼替佐米治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為40%～60%，長(zhǎng)春新堿治療相關(guān)2 級(jí)以上周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為10%～24%[2]。中醫(yī)綜合療法在多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)周圍性神經(jīng)病變（MM-CIPN）的治療方面療效可觀，但是，目前對(duì)MM-CIPN 的中醫(yī)證型研究尚未形成完整的辨證施治體系。因此，本研究擬通過(guò)對(duì)MM-CIPN 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，探索MM-CIPN 的中醫(yī)證型分布規(guī)律，以期為制定MM-CIPN的規(guī)范化中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源采用回顧性調(diào)查研究方法，收集2017年12月～2020年12月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的159 例MM-CIPN患者的中醫(yī)四診信息。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì)制定的《多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變?cè)\療中國(guó)專家共識(shí)（2015 年）》[2]中MM-CIPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①于2017 年12 月～2020 年12 月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診；②符合MM-CIPN 診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡在20～80 歲之間，性別不限；④臨床資料和中醫(yī)四診資料完整的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②非多發(fā)性骨髓瘤引起的周圍神經(jīng)病變，如糖尿病合并周圍神經(jīng)病變，營(yíng)養(yǎng)障礙、外傷及不明原因疾病等引起的周圍神經(jīng)病變患者；③有心、肝、腎等重要器官嚴(yán)重病變，或合并其他惡性腫瘤及手足部病變的患者；④存在精神或意識(shí)障礙，不能配合相關(guān)信息采集的患者；⑤臨床資料和中醫(yī)四診資料不完整的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 信息采集表的制定及相關(guān)信息采集 根據(jù)《中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科學(xué)》[3]、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]及《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)》[6]中對(duì)骨蝕、骨痹、痹證、痿證、不仁的相關(guān)敘述，并參考現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)合臨床多發(fā)性骨髓瘤化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的證候特點(diǎn)，篩選出以下證候：肢體麻木、肢體刺痛、肢體困重、畏寒肢涼、肢體浮腫、腰膝酸軟、肢體疼痛、屈伸不利、疲倦乏力、少氣懶言、頭暈、皮膚瘙癢、腹脹不適、口干口苦、五心煩熱、失眠、自汗盜汗、面色晦暗、面色白、面色少華、肌膚甲錯(cuò)、小便清長(zhǎng)、小便黃、夜尿頻多、大便不實(shí)、大便干結(jié)、舌淡紅、舌暗紅、舌淡暗、舌紅、苔薄白、苔白膩、苔薄黃、苔黃膩、少苔、脈沉、脈細(xì)、脈弦、脈滑。并以此為參考制定《MM-CIPN病例信息采集表》，內(nèi)容包括一般資料（姓名、年齡、性別等）、西醫(yī)診斷、中醫(yī)證候信息，根據(jù)采集表的內(nèi)容對(duì)159 例MM-CIPN 患者的臨床資料和中醫(yī)四診資料進(jìn)行采集。

1.5.2 高頻證候及中醫(yī)證型分析 對(duì)采集到的159 例MM-CIPN 患者的中醫(yī)四診信息，運(yùn)用系統(tǒng)聚類分析和K-均值聚類分析方法，歸納分析該病的高頻證候及其中醫(yī)證型分布規(guī)律。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法將提取好的MM-CIPN 信息采集表的數(shù)據(jù)，錄入WPS EXCEL 表中，建立數(shù)據(jù)庫(kù)；應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)中醫(yī)四診信息進(jìn)行處理，篩選出頻率大于20%的證候，再將高頻證候進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析和K-均值聚類分析，進(jìn)而總結(jié)得出MM-CIPN的中醫(yī)證型。

2 結(jié)果

2.1 性別、年齡構(gòu)成情況共完成159 例患者的信息統(tǒng)計(jì)，其中，男性86 例，占總數(shù)的54.1%，女性73 例，占總數(shù)的45.9%，男女比例約為1.17∶1。年齡最大為79 歲，最小為34 歲，平均年齡為61.65歲，發(fā)病年齡高峰為61～70 歲，占總數(shù)的44.0%（70/159）。

2.2 高頻證候分布情況通過(guò)檢索，41 個(gè)中醫(yī)證候變量總頻次為1 933 次，依據(jù)中醫(yī)證候頻數(shù)分布將數(shù)據(jù)進(jìn)行頻率描述，剔除證候頻率≤20%的變量，最終選出27 個(gè)高頻證候，累及百分比為85.2%。其中，頻率超過(guò)50%的證候共有5 個(gè)，分別是肢體麻木151 例（占95.0%）、肢體刺痛115 例（占72.3%）、畏寒肢涼93 例（占58.5%）、疲倦乏力89例（占56.0%）和屈伸不利82例（占51.6%）。MMCIPN的高頻證候分布情況見表1。

表1 多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)周圍性神經(jīng)病變（MM-CIPN）的高頻證候分布情況Table 1 Distribution of high-frequency symptoms and signs in patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN）

2.3 聚類分析結(jié)果運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件，將表1 中的27 個(gè)高頻證候進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，系統(tǒng)聚類使用瓦爾德法，變量距離的測(cè)量使用平方歐式距離，統(tǒng)計(jì)出聚類譜系圖結(jié)果，見圖1。

圖1 多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)周圍性神經(jīng)病變（MM-CIPN）的高頻證候系統(tǒng)聚類分析統(tǒng)計(jì)圖Figure 1 Hierarchical cluster analysis diagram of the high-frequency symptoms and signs in patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN）

根據(jù)圖1 結(jié)果，參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)》[6]以及《中醫(yī)診斷學(xué)》[7]，結(jié)合臨床實(shí)際，以15 為類間距離劃分，截取結(jié)果為4 類，總結(jié)分型如下：第一類：胸悶有痰、腹脹不適、疲倦乏力、大便不實(shí)、苔白膩，歸為脾虛濕阻證；第二類：面色晦暗、肢體疼痛、皮膚瘙癢、五心煩熱、自汗盜汗、口干口苦、失眠、舌暗紅、舌淡暗、脈沉、脈細(xì)，歸為肝腎陰虛證；第三類：面色少華、少氣懶言、畏寒肢冷、腰膝酸軟、屈伸不利、夜尿頻多、舌淡紅、苔薄白，歸為脾腎虧虛證；第四類：肢體麻木、肢體刺痛，歸為血瘀證。

2.4 K-均值聚類分析結(jié)果運(yùn)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件，將表1 中的27 個(gè)高頻證候進(jìn)行K-均值聚類分析，通過(guò)分析比對(duì)，認(rèn)為聚4類時(shí)中醫(yī)證候的分散性較好，結(jié)果見表2。

表2 多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)周圍性神經(jīng)病變（MM-CIPN）高頻證候K-均值聚類分析聚4類證候分布情況Table 2 Distribution of four syndrome types obtained after K-means clustering analysis of high-frequency symptoms and signs in patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN）

2.5 中醫(yī)證候的證型歸納總結(jié)綜上所得，兩種聚類分析方法結(jié)果具有較高的一致性，結(jié)合專業(yè)知識(shí)以及臨床實(shí)際情況，將MM-CIPN 的中醫(yī)證型擬分為以下4 種證型：（1）氣虛血瘀證：肢體麻木、肢體刺痛、畏寒肢涼、疲倦乏力、腹脹不適、大便不實(shí)、舌淡紅、苔薄白。（2）痰瘀痹阻證：肢體麻木、肢體刺痛、胸悶有痰、腹脹不適、疲倦乏力、大便不實(shí)、舌暗紅、苔白膩、脈弦。（3）腎虛血瘀證：面色少華、肢體麻木、肢體刺痛、畏寒肢涼、腰膝酸軟、疲倦乏力、屈伸不利、腹脹不適、夜尿頻多、少氣懶言、大便不實(shí)、舌淡紅、苔薄白。（4）陰虛血瘀證：面色晦暗、肢體麻木、肢體疼痛、皮膚瘙癢、五心煩熱、自汗盜汗、口干口苦、失眠、舌暗紅、舌淡暗、脈沉、脈細(xì)。

2.6 MM-CIPN中醫(yī)證型分布情況與年齡、性別的關(guān)系根據(jù)聚類分析的中醫(yī)證型，將159例患者的證型重新定義，對(duì)不同年齡段患者的證型進(jìn)行頻數(shù)頻率分析：在34～40 歲和41～50 歲年齡段，均以痰瘀痹阻證所占比例最高，分別為75.0%（3/4）和44.5%（4/9）；在51～60 歲和61～70 歲年齡段，均以氣虛血瘀證所占比例最高，分別為56.9%（29/51）和43.6%（30/69）；在71～80 歲年齡段，以腎虛血瘀證所占比例最高，為46.2%（12/26），其次為陰虛血瘀證，為26.9%（7/26）。而性別分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3、表4。

表3 多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)周圍性神經(jīng)病變（MM-CIPN）不同年齡段中醫(yī)證型分布情況Table 3 Distribution of TCM syndrome types in different age groups of patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN） [例（%）]

表4 多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)周圍性神經(jīng)病變（MM-CIPN）不同性別中醫(yī)證型分布情況Table 4 Distribution of TCM syndrome types in different genders of patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN）[例（%）]

3 討論

本研究結(jié)果顯示，多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)周圍性神經(jīng)病變（MM-CIPN）的中醫(yī)證型以氣虛血瘀證及腎虛血瘀證居多，陰虛血瘀證、痰瘀痹阻證次之。中醫(yī)證候分型與患者性別無(wú)顯著相關(guān)性。不同年齡段的中醫(yī)證型有所差異，青中年患者以痰瘀痹阻證居多，中老年患者以氣虛血瘀證多見，老年患者以腎虛血瘀證及陰虛血瘀證所占比例較高。

MM-CIPN 中醫(yī)并無(wú)相應(yīng)的病名，根據(jù)其主要為藥毒所致，臨床表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛、酸軟、乏力、知覺異常等，大部分醫(yī)家將其歸屬于“血痹”“絡(luò)病”“藥毒”等范疇[8-9]?，F(xiàn)代醫(yī)家研究認(rèn)為本病與脾腎虧虛，后天失養(yǎng)，氣血不榮，不能溫養(yǎng)肢體肌肉、瘀毒阻滯相關(guān)[10]。亦有學(xué)者認(rèn)為，氣陰兩虛、血脈瘀阻是CIPN 的主要病理基礎(chǔ)[11]。結(jié)合上述分析結(jié)果可知，瘀血阻滯貫穿于MM-CIPN 的整個(gè)疾病過(guò)程。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出：“初病氣結(jié)在經(jīng)，久病則血傷入絡(luò)”。多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)周圍性神經(jīng)病變（MMPN）發(fā)生于多發(fā)性骨髓瘤（MM）的基礎(chǔ)上，病位在氣血經(jīng)絡(luò)，與脾、腎、肝密切相關(guān)?！端貑?wèn)·上古天真論》中記載：“男不過(guò)盡八八，女不過(guò)盡七七，而天地之精氣皆竭矣?！盡MPN 患者年老體弱，腎精不足，罹患此難，再受藥毒攻伐，更傷脾腎之精氣，久病傷及氣分、血分，以致氣血經(jīng)絡(luò)不榮、營(yíng)衛(wèi)行澀不通。

結(jié)合高頻證候分析結(jié)果，肢體麻木、肢體刺痛這兩個(gè)證候存在于所有的證型中，且在描述性統(tǒng)計(jì)分析時(shí)也是占比最高的，表明肢體麻木、肢體刺痛為MM-CIPN 的主要證候?！端貑?wèn)·痹論》中早有記載：“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通，皮膚不營(yíng)，故為不仁?！碧崾炯∧w不仁多與氣血運(yùn)行不暢相關(guān)。而王清任指出：“人皆知百病生于氣，而不知血為百病之始也?！毖獮闅饽?，氣為血帥，氣血生成與運(yùn)行息息相關(guān)，MMPN患病日久，無(wú)力推動(dòng)氣血運(yùn)行，血行不暢，瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)則致肢體麻木疼痛不適，切合該病病機(jī)。清代傅青主言：“久病不用活血化瘀藥，何除年深堅(jiān)固之沉疾，破日久閉結(jié)之瘀滯”。提示在MMPN 的臨床用藥上可酌加活血化瘀藥，以祛瘀通經(jīng)，活血通絡(luò)[12]。

將年齡、性別與重新定義證型后的MM-CIPN患者進(jìn)行頻數(shù)頻率分析，發(fā)現(xiàn)腎虛血瘀及陰虛血瘀這兩種證型在71～80 歲年齡段的老年人中較為常見，不能完全忽視性別的差異，這也提示老年人MMPN 的本質(zhì)往往為本虛標(biāo)實(shí)，而這些證型往往病情較重，在臨床辨證時(shí)需要引起注意，治療時(shí)不可單從血瘀論治，亦要重視氣血陰陽(yáng)偏頗，標(biāo)本兼顧。