還原型谷胱甘肽對(duì)減輕肝癌化療氧化應(yīng)激及肝臟毒性的效果研究

侯靜靜 郝蕊 楊秋敏

商丘市第一人民醫(yī)院耳鼻喉腫瘤二科，商丘 467000

肝癌為我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤，研究數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居第四位，病死率居第二位［1］。手術(shù)是目前用于治療肝癌的首選方法，通過(guò)肝切除或肝移植可有效延長(zhǎng)患者生存周期，但對(duì)于部分無(wú)法實(shí)施肝切除或移植的原發(fā)性肝癌患者來(lái)說(shuō)，肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE）具有一定臨床優(yōu)勢(shì)，通過(guò)阻斷腫瘤供血?jiǎng)用}并進(jìn)行化療可在一定程度上提升患者臨床獲益［2］。有研究指出，受介入操作及藥物毒性作用影響，絕大部分患者行TACE術(shù)治療可出現(xiàn)不同程度氧化應(yīng)激反應(yīng)及肝臟損傷，進(jìn)而對(duì)其治療效果及預(yù)后產(chǎn)生不利影響［3］。相關(guān)臨床研究表明，還原型谷胱甘肽（GSH）可顯著減輕藥物性肝損傷并改善肝臟微循環(huán)［4］。本研究主要探討GSH對(duì)減輕肝癌化療患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及肝臟毒性的臨床效果。

資料與方法

1.一般資料

本文為前瞻性研究，病例納入商丘市第一人民醫(yī)院2020年3月至2021年8月期間收治的103例肝癌患者為研究對(duì)象，采用抽簽法將其分為觀察組（52例）和對(duì)照組（51例）。觀察組中，男30例、女22例，年齡42～78（60.44±5.25）歲，肝癌病程2～5（3.55±0.13）年；Child-Pugh肝功能分級(jí)［5］：B級(jí)30例、C級(jí)22例。對(duì)照組中，男31例、女20例，年齡40～80（61.25±5.47）歲，肝癌病程3～4（3.62±0.21）年；Child-Pugh肝功能分級(jí)：B級(jí)31例、C級(jí)20例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）》［6］原發(fā)性肝癌診斷要點(diǎn)；②符合Child-Pugh肝功能分級(jí)B級(jí)、C級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；③符合化療指征；④經(jīng)臨床評(píng)估預(yù)計(jì)生存周期均在1年以上；⑤均知悉此次研究試驗(yàn)內(nèi)容，同意且自愿參與本次研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴感染性疾病后免疫功能障礙；②存在重要器官移植治療史；③存在嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)或凝血功能障礙；④已知對(duì)本研究所用藥物存在既往過(guò)敏史；⑤伴精神、認(rèn)知障礙無(wú)法配合；⑥依從性差不愿配合。

本研究經(jīng)商丘市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：00124）。

2.方法

兩組患者均采用常規(guī)化療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上采用GSH（福安藥業(yè)集團(tuán)湖北人民制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20227052，規(guī)格：0.9 g）輔助化療?；煼桨福篢ACE和多藥聯(lián)合化療。（1）TACE術(shù)：選擇股動(dòng)脈入路后實(shí)施腹腔動(dòng)脈及肝總動(dòng)脈造影以明確病灶位置、大小、數(shù)量及血供情況，明確供血?jiǎng)用}后行超選擇插管，后采用20～40 mg多柔比星（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024359，規(guī)格：10 mg）與5～20 ml超液化碘油乳化劑（Laboratorie Guerbet，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050307，規(guī)格：5 ml）實(shí)施動(dòng)脈栓塞。（2）多藥化療：TACE術(shù)后第1～4 h按60～75 mg/m2劑量持續(xù)泵入奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040817，規(guī)格：0.1 g），第4～6 h按200 mg/m2劑量持續(xù)泵入亞葉酸鈣（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043776，規(guī)格：3 mg），第6～24 h按1.0～1.5 g/m2劑量持續(xù)泵入氟尿嘧啶（山東宏益騰藥業(yè)有限公司長(zhǎng)春制藥分公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22020812，規(guī)格：10 ml∶0.25 g），3 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程，每個(gè)療程間隔10 d。（3）GSH用法用量：每次化療后取1.8 g本品加入至250 ml濃度為5%葡萄糖溶液中充分稀釋后經(jīng)靜脈緩慢滴注，9 d為1個(gè)療程。

3.觀察指標(biāo)

3.1.肝功能 于治療前后檢測(cè)并對(duì)比兩組患者的肝功能損傷情況，取外周靜脈血經(jīng)抗凝、離心后作為檢測(cè)樣本，檢測(cè)指標(biāo)包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil），設(shè)備為AU5800型全自動(dòng)生化分析儀（BECKMAN COULTER公司提供），檢測(cè)方法為酶免法。

3.2.氧化應(yīng)激反應(yīng) 于治療前后檢測(cè)并對(duì)比兩組患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生情況，檢測(cè)指標(biāo)包括超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、過(guò)氧化氫酶（CAT），檢測(cè)樣本、設(shè)備、方法同上。

3.3.化療相關(guān)并發(fā)癥 于治療后隨訪期間統(tǒng)計(jì)并對(duì)比兩組患者化療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況，常見(jiàn)并發(fā)癥主要包括繼發(fā)感染、消化道出血、肝功能損傷、肝昏迷。

3.4.生存質(zhì)量 于治療后隨訪期間采用肝癌患者生活質(zhì)量（QLQ-C30）［7］、生命質(zhì)量（QLQ-HCC 18）［8］量表對(duì)兩組患者的生存質(zhì)量進(jìn)行綜合評(píng)估，其中QLQ-C30含30個(gè)條目，均按0～4分計(jì)分，分值越高提示生活質(zhì)量越差；QLQ-HCC 18含18個(gè)條目，條目1～16含0～4分計(jì)分，分值越高提示生命質(zhì)量越差，條目17、18按0～7分計(jì)分，分值越高提示生命質(zhì)量越好。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均采用軟件SPSS 22.0處理，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者治療前后的肝功能比較（表1）

表1 兩組肝癌患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較（）

表1 兩組肝癌患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較（）

注：對(duì)照組采用常規(guī)化療，觀察組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合還原型谷胱甘肽進(jìn)行輔助化療；AST為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，ALT為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，TBil為總膽紅素

治療后30.22±5.14 33.16±5.33 2.881 0.005組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)52 51 AST（U/L）治療前104.33±10.25 105.11±10.36 0.384 0.702治療后50.25±5.33 53.44±5.17 3.082 0.003 ALT（U/L）治療前102.33±10.27 103.15±10.45 0.402 0.689治療后50.16±5.23 53.11±5.16 2.850 0.005 TBil（μmol/L）治療前62.45±5.41 61.33±5.26 1.065 0.289

治療前，兩組肝功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組AST、ALT、TBiL水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

2.兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激反應(yīng)比較（表2）

表2 兩組肝癌患者治療前后的氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較（）

表2 兩組肝癌患者治療前后的氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較（）

注：對(duì)照組采用常規(guī)化療，觀察組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合還原型谷胱甘肽進(jìn)行輔助化療；SOD為超氧化物歧化酶，MDA為丙二醛，CAT為過(guò)氧化氫酶

治療后72.33±5.27 75.31±5.62 2.777 0.007組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)52 51 SOD（U/L）治療前226.45±10.33 225.33±10.27 0.552 0.582治療后325.44±10.27 319.42±10.36 2.962 0.004 MDA（nmol/L）治療前10.25±1.36 10.33±1.47 0.287 0.775治療后4.88±0.24 5.02±0.33 2.466 0.015 CAT（Ku/L）治療前95.44±5.11 96.14±5.25 0.686 0.495

治療前，兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組SOD水平高于對(duì)照組，MDA、CAT水平低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

3.兩組患者隨訪期間化療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生比較（表3）

表3 兩組肝癌患者化療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較[例（%）]

隨訪期間，觀察組的化療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組（χ2=4.471，P=0.035）。

4.兩組患者隨訪期間的生存質(zhì)量比較（表4）

表4 兩組肝癌患者隨訪期間的生存質(zhì)量比較（分，）

表4 兩組肝癌患者隨訪期間的生存質(zhì)量比較（分，）

注：對(duì)照組采用常規(guī)化療，觀察組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合還原型谷胱甘肽進(jìn)行輔助化療；QLQ-C30為肝癌患者生活質(zhì)量量表，QLQ-HCC 18為生命質(zhì)量量表

QLQ-HCC 18 22.47±3.15 24.15±3.44 2.586 0.011組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)52 51 QLQ-C30 57.73±5.28 60.12±5.32 2.288 0.024

隨訪期間，觀察組的QLQ-C30、QLQ-HCC 18評(píng)分均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

討 論

根據(jù)發(fā)病原因不同，臨床主要將肝癌分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌，前者發(fā)病多與患者自身不良飲食習(xí)慣、過(guò)量飲酒、病毒性肝炎感染等因素相關(guān)，后者則是指從其他器官轉(zhuǎn)移至肝臟的癌癥。肝癌具有較高發(fā)病率和病死率，肝切除或肝移植術(shù)是目前挽救肝癌患者生命的重要手段，但此病起病隱匿且病情發(fā)展較快，臨床仍有大部分患者就診時(shí)均已錯(cuò)失手術(shù)最佳治療時(shí)機(jī)。目前，TACE術(shù)是用于治療失去手術(shù)機(jī)會(huì)的原發(fā)性肝癌患者的重要方法，通過(guò)介入性栓塞可有效阻斷腫瘤細(xì)胞主要供血?jiǎng)用}并抑制腫瘤組織進(jìn)一步增殖或轉(zhuǎn)移［9］。但有學(xué)者表示，TACE術(shù)可在滅活腫瘤組織時(shí)損傷癌旁正常組織，因血流供應(yīng)被阻斷，患者體內(nèi)化療藥物藥物毒性會(huì)明顯加劇。此時(shí)，其肝臟功能可出現(xiàn)不同程度損傷，且在多種藥物刺激下，患者會(huì)因肝臟組織內(nèi)產(chǎn)生大量氧自由基而發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，其肝功能也會(huì)進(jìn)一步損傷或衰竭［10］。

GSH為一種抗氧化因子。有研究表明，當(dāng)患者肝臟功能受損時(shí)，其血清中的GSH水平明顯下降，AST、ALT、TBiL等肝功能指標(biāo)水平明顯上升，通過(guò)補(bǔ)充外源性GSH可在一定程度上減輕肝損傷，對(duì)促進(jìn)肝臟微循環(huán)改善也有一定積極作用［11］。本研究結(jié)果顯示，觀察組經(jīng)GSH輔助TACE術(shù)治療后，其AST、ALT、TBiL水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。目前認(rèn)為，肝臟在對(duì)多種化療藥物進(jìn)行代謝時(shí)可產(chǎn)生大量氧自由基并消耗大量SOD酶，從而引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，造成組織損傷［12］。GSH水解后產(chǎn)生的甘氨酸還可有效輔助肝細(xì)胞DNA合成，以此修復(fù)受損肝細(xì)胞并促進(jìn)肝細(xì)胞再生，從而促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)［13］。故，觀察組聯(lián)合應(yīng)用CSH治療后的肝功能指標(biāo)水平明顯降低。同時(shí)，GSH中還含有大量還原型巰基，可通過(guò)與肝臟組織內(nèi)產(chǎn)生的氧自由基有機(jī)結(jié)合而激活肝臟酶活性，對(duì)減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)也有重要意義［14］。所以，觀察組治療后的SOD水平高于對(duì)照組，MDA、CAT水平低于對(duì)照組（均P＜0.05）。TACE術(shù)具有顯著抗腫瘤效果，但高濃度化療藥物可在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)損害正常細(xì)胞組織。GSH具有高選擇性，可在有效提升機(jī)體抗氧化力、修復(fù)受損肝細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生一定保護(hù)作用，在不影響化療效果的同時(shí)極大程度上減輕藥物毒性作用［15］。因此，觀察組經(jīng)GSH輔助化療后，隨訪期間的化療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。在GSH的抗氧化、保肝作用下，肝癌患者可獲得更加理想的治療效果，從而延長(zhǎng)患者生命周期，且GSH在改善患者遠(yuǎn)期生存情況及預(yù)后方面也具有顯著優(yōu)勢(shì)。本研究中，觀察組隨訪期間的QLQ-C30、QLQ-HCC 18評(píng)分均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

綜上，采用GSH輔助肝癌TACE術(shù)可有效減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)及藥物毒性所致肝臟損傷，對(duì)降低患者化療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并改善遠(yuǎn)期生存質(zhì)量均有積極意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突