雙側(cè)海馬解剖、常見病變及發(fā)病機制研究進(jìn)展

趙瑞清 康國偉 王倩 馮波

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，濱州 256600

海馬是一種易感的可塑性大腦結(jié)構(gòu)，在學(xué)習(xí)、記憶的處理中起關(guān)鍵作用，并與情緒、恐懼、焦慮和壓力的調(diào)節(jié)密切相關(guān)［1］。人類海馬結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜，可能受到多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病急性或慢性病理過程的影響，導(dǎo)致單側(cè)或雙側(cè)海馬病變。研究表明，雙側(cè)海馬病變可能導(dǎo)致嚴(yán)重持續(xù)性、順行性遺忘［2］。本文綜述海馬的解剖和雙側(cè)海馬病變相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對臨床相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防、診斷和治療具有十分重要的意義。

海馬的發(fā)現(xiàn)

1587年，Arantius在《De humano foetu Liber》中描述了海馬，觀察到大腦腦室內(nèi)結(jié)構(gòu)呈卷曲狀態(tài)后，使用術(shù)語“海馬體”。此后，其他作者如Winslow強調(diào)了海馬與公羊角的相似之處。Garengeot以古埃及神的名字命名海馬為安蒙角。Glogi引入了銀浸漬法以更好地研究海馬細(xì)胞結(jié)構(gòu)。1998年，聯(lián)邦解剖學(xué)命名委員會（FCAT）將其命名為“海馬本體”（hippocampus proper）和/或“Ammon’s角”（CA）［3］。在本文中，術(shù)語“海馬”即海馬本體。

海馬的解剖、功能和血供

海馬是位于顳葉內(nèi)側(cè)深處的細(xì)長凸起結(jié)構(gòu)，大腦兩側(cè)各一個，沿著側(cè)腦室下角底部呈弓狀隆起［2］。成年人海馬長4～5 cm，寬約1 cm，在冠狀面上呈C形，與齒狀回（DG）構(gòu)成S形，縱軸上由頭、體、尾部3部分組成，腦室部分位于側(cè)腦室的顳角，室外部分位于海馬旁回和鉤上的顳葉內(nèi)側(cè)表面［4］。

在組織學(xué)上，根據(jù)細(xì)胞形狀及大小，海馬被分為CA1～4四個亞區(qū)。CA1區(qū)是其中最大區(qū)域，此區(qū)域90%神經(jīng)元為錐體細(xì)胞，其余10%為中間神經(jīng)元，其外側(cè)以前下托為界，內(nèi)側(cè)以CA2區(qū)為界，是海馬信息處理的最后輸出地，對時間和空間記憶信息進(jìn)行最終整合。CA2區(qū)為CA1區(qū)與CA3區(qū)之間的區(qū)域，朝向DG，具有相對致密狹窄的錐體細(xì)胞；人類海馬的常規(guī)制備中，CA2區(qū)的邊界很難確定，在社會認(rèn)知記憶加工中起著重要作用。CA3區(qū)指向DG門部，內(nèi)側(cè)受限于CA2區(qū)，含有海馬區(qū)最大的錐體細(xì)胞，在情景記憶與聯(lián)想記憶中有快速編碼的能力。CA4區(qū)是CA3區(qū)的直接延續(xù)，位于DG的凹陷中，目前對CA4區(qū)研究較少，功能尚不明確［5-8］。冠狀切面海馬亞區(qū)與齒狀回見圖1。

圖1 冠狀切面海馬亞區(qū)與齒狀回示意圖

通常海馬血液供給來自大腦后動脈和脈絡(luò)叢前動脈，關(guān)于海馬動脈起源及以上兩種動脈對海馬血供的貢獻(xiàn)，尚未形成一致意見。據(jù)報道，海馬血供主要來自大腦后動脈時，脈絡(luò)叢前動脈的貢獻(xiàn)因人而異。根據(jù)海馬動脈的分布區(qū)域命名，主要的供血動脈有3條，其中海馬前動脈供應(yīng)海馬頭部，海馬中、后動脈分別供應(yīng)海馬體、尾部。供應(yīng)海馬的動脈位于腦室腔外，在海馬旁回背側(cè)的下丘腦區(qū)，海馬動脈與海馬平行產(chǎn)生支動脈進(jìn)入海馬［9-10］。海馬及其血液供應(yīng)見圖2。

圖2 海馬及其血液供應(yīng)示意圖

雙側(cè)海馬病變與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1.衰老

衰老是一個不可逆的生物學(xué)過程，通常影響整個生物體，尤其大腦的衰老被廣泛研究。海馬隨著年齡的增長而減少，海馬萎縮逐漸導(dǎo)致的認(rèn)知能力下降會對日常生活產(chǎn)生負(fù)面影響［11］。其機制尚不完全清楚，可能與神經(jīng)元大小、復(fù)雜性和連接性減少、神經(jīng)炎癥激活、神經(jīng)營養(yǎng)因子及神經(jīng)發(fā)生減少等相互關(guān)聯(lián)的機制有關(guān)［11-13］。膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)免疫途徑（包括與補體級聯(lián)、抗原呈遞及巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活相關(guān)的信號）在衰老機制中發(fā)揮著重要作用［14］。在衰老大腦中，觀察到巨噬細(xì)胞浸潤、小膠質(zhì)細(xì)胞激活以及未能恢復(fù)內(nèi)穩(wěn)態(tài)［11，13］，星形膠質(zhì)細(xì)胞失去執(zhí)行其正常功能的能力，釋放有毒因子，促進(jìn)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡［15］。雖然免疫反應(yīng)早期階段可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，但慢性激活可能有害，被認(rèn)為會引起持續(xù)的神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致大腦中易感區(qū)域特別是海馬的結(jié)構(gòu)性衰退［11，16］。神經(jīng)元死亡可通過神經(jīng)再生得到部分補償，然而隨著年齡增長，海馬神經(jīng)受損［17］。神經(jīng)營養(yǎng)因子和生長因子（如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子-1、血管內(nèi)皮生長因子）是神經(jīng)發(fā)生的細(xì)胞外在調(diào)節(jié)因素，由于衰老的星形膠質(zhì)細(xì)胞的局部產(chǎn)生相關(guān)因子減少和整體系統(tǒng)水平降低，這些因子及受體水平在衰老過程早期開始下降。此外，年齡引起的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和促炎因子對神經(jīng)發(fā)生有負(fù)面影響。海馬也是糖皮質(zhì)激素（GC）的主要靶點，人類海馬神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中均存在高水平的糖皮質(zhì)激素受體蛋白α（GRα），分布于DG和CA亞區(qū)。海馬神經(jīng)元GRα隨著衰老減少，而血液GC水平往往增加，產(chǎn)生低代謝、興奮性毒性等作用，可引起神經(jīng)發(fā)生減少，加速海馬老化，并可在壓力、應(yīng)激等條件下進(jìn)一步加重海馬萎縮［18］。

2.缺血性腦卒中（CIS）

CIS是指腦部供血中斷并側(cè)支循環(huán)不足，引起腦組織缺血、缺氧，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的臨床綜合征［19］。其主要原因有腦血栓形成、腦栓塞和血流動力學(xué)等機制［20］。雖然CIS是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，但海馬CIS很少見，尤其是雙側(cè)孤立性海馬梗死［21］。目前，孤立性海馬梗死的發(fā)病機制尚不清楚。Kumral等［22］曾報道，雙側(cè)孤立性海馬區(qū)梗死可能與心源性栓塞相關(guān)。Cole等［23］報道，基底動脈閉塞后雙側(cè)海馬灌注量低，盡管早期取栓，雙側(cè)海馬仍會發(fā)生梗死，分析原因為海馬對缺血性損傷具有選擇易感性。此外，腦缺血后神經(jīng)病理現(xiàn)象持續(xù)時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過最初的缺血損傷的急性期；在腦缺血后存活1年的動物中，嚴(yán)重的海馬萎縮表現(xiàn)為一種活躍的、緩慢進(jìn)展的神經(jīng)病理過程，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙［24］。研究還發(fā)現(xiàn)，腦缺血后在海馬觀察到的神經(jīng)病理圖像與阿爾茨海默?。ˋD）的神經(jīng)退行性病變具有相同特征［25-26］。海馬缺血后神經(jīng)病理過程緩慢進(jìn)展，即從最初的缺血性變化和錐體神經(jīng)元死亡，到β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白的產(chǎn)生和外滲，從系統(tǒng)循環(huán)中穿過缺血后的血腦屏障進(jìn)入大腦，這些過程與海馬不敏感區(qū)域的慢性神經(jīng)元凋亡有關(guān)，最終形成淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)，最后表現(xiàn)出類似于AD的特征［24，27-28］。

3.邊緣葉腦炎（LE）

LE是累及邊緣系統(tǒng)的炎癥性腦病，臨床特征包括急性或亞急性起病的認(rèn)知障礙，其他癥狀包括精神癥狀、行為改變、癲癇發(fā)作及睡眠障礙等［29］。根據(jù)病因不同，可分為感染性LE、自身抗體介導(dǎo)性LE（ALE）和伴有自身免疫性疾病性LE［30］。感染性LE常見于病毒感染，以單純皰疹病毒1型（HSV-1）多見［31］。HSV-1可能通過以下3條途徑進(jìn)入腦內(nèi)：三叉神經(jīng)或嗅神經(jīng)介導(dǎo)的直接浸潤、中樞神經(jīng)內(nèi)潛伏感染再活化、中樞神經(jīng)外再感染波及。3條途徑病變進(jìn)展中都累及顳葉、海馬等大腦邊緣系統(tǒng)。HSV-1感染引發(fā)先天性免疫系統(tǒng)強烈反應(yīng)，炎癥級聯(lián)招募先天免疫細(xì)胞并引發(fā)適應(yīng)性免疫，進(jìn)而導(dǎo)致受感染細(xì)胞壞死和凋亡［32］。ALE按其免疫病理學(xué)相關(guān)聯(lián)的抗體分類又可分為抗細(xì)胞表面或細(xì)胞外抗原的抗體相關(guān)LE和抗細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體相關(guān)LE。細(xì)胞表面或細(xì)胞外抗原包括N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、γ-氨基丁酸B受體（GABABR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）等受體及電壓門控鉀通道（VGKC）、水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）等通道，其共同特征為可直接被機體免疫系統(tǒng)成分所接觸，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)抗體而致病。細(xì)胞內(nèi)抗原，如Hu、Ri、Yo、GAD、Ma2、CV2等，被認(rèn)為相應(yīng)抗體無法接觸細(xì)胞內(nèi)表位，神經(jīng)癥狀可能由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)［31］。LE免疫機制包括抗體、補體或T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，根據(jù)自身抗體的不同而有不同程度變化。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在符合ALE的臨床和副臨床標(biāo)準(zhǔn)患者血清中未檢測到抗體，然而其腦組織標(biāo)本顯示出密集淋巴細(xì)胞浸潤物，提示自身免疫性腦炎［33］。在一項對ALE患者進(jìn)行的一系列MRI研究中，最初觀察到內(nèi)側(cè)顳葉（包括海馬）的腫脹，繼而為進(jìn)行性萎縮，大多數(shù)患者持續(xù)存在高信號，這種炎癥后海馬萎縮會導(dǎo)致患者在疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)持續(xù)性記憶障礙和神經(jīng)功能障礙［34］。伴有自身免疫性疾病性LE包括系紅斑狼瘡性腦病、橋本腦病等，也可通過免疫機制導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)的損害。

4.AD

AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，起病隱匿，引起認(rèn)知功能和行為進(jìn)行性損害［35］。AD頭顱MRI表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，尤其在海馬［36］。在AD病程中，海馬萎縮與衰老、Aβ沉積、過度磷酸化tau蛋白、載脂蛋白E（APOE）4等密切相關(guān)。衰老是散發(fā)性AD發(fā)生的主要危險因素，盡管在大腦正常老化過程中海馬顯示出與年齡相關(guān)的體積減小，但AD患者海馬萎縮始終比其他區(qū)域明顯且易損傷。因此，海馬萎縮可作為AD病程中最具預(yù)測性和敏感性的生物學(xué)標(biāo)志物之一［37］。AD的重要神經(jīng)病理學(xué)特征是Aβ形成的神經(jīng)炎性斑（NP）在細(xì)胞外沉積和過度磷酸化的tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)在神經(jīng)元內(nèi)逐漸沉積。研究表明，這些病理學(xué)改變與海馬萎縮密切相關(guān)，可引發(fā)氧化應(yīng)激、微血管功能障礙和血腦屏障破壞，并且誘導(dǎo)大腦內(nèi)炎性反應(yīng)激活，最終導(dǎo)致突觸可塑性受損和神經(jīng)細(xì)胞死亡［38］。此外，APOE的ε4等位基因是散發(fā)型AD的主要遺傳危險因素［39］，APOEε4影響海馬萎縮的潛在機制不完全清楚。一項研究發(fā)現(xiàn)，年老的APOEε4小鼠中，可溶性和不可溶性Aβ均增加，該現(xiàn)象與海馬萎縮呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)而證明APOEε4可通過調(diào)節(jié)Aβ的產(chǎn)生和沉積在海馬萎縮中發(fā)揮重要作用［40］。另一項研究表明，APOE也可直接影響tau蛋白的發(fā)病機制、神經(jīng)炎癥和其介導(dǎo)的神經(jīng)變性，而不依賴于Aβ的病理［41］。

5.海馬硬化（HS）

HS是耐藥性顳葉癲癇（TLE）最常見的組織病理性改變，它與癲癇反復(fù)發(fā)作互為因果［42］。多項回顧性研究顯示，兒童早期腦損傷（熱性癲癇、創(chuàng)傷、缺氧和感染等）可能是初始誘發(fā)性損傷［43］，也可能與遺傳易患性或LE相關(guān)［9］。部分患者還存在海馬或顳葉外的第2種病變，即“雙重病理”病變，包括皮質(zhì)畸形、血管畸形和低級別神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤等。海馬區(qū)外病變產(chǎn)生癲癇發(fā)作或亞臨床發(fā)作活動，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元丟失［42］。HS患者經(jīng)常有雙側(cè)（10%）海馬損傷：一側(cè)表現(xiàn)出明顯的HS特征，另一側(cè)具有不同程度的損害。雙側(cè)HS（BHS）與單側(cè)HS相比，表現(xiàn)出明顯的差異，如智力低下、癲癇持續(xù)狀態(tài)和精神錯亂的發(fā)生率增加［44］。HS宏觀上表現(xiàn)為海馬組織逐漸收縮和硬化，微觀上為星形膠質(zhì)細(xì)胞增多和累及CA1、CA3及CA4亞區(qū)的神經(jīng)元丟失，CA2亞區(qū)通常被保留下來，反映了常見的細(xì)胞保護(hù)機制［45］。HS其他改變包括DG顆粒細(xì)胞層的彌散（此現(xiàn)象似乎是癲癇患者特有）及DG分子層內(nèi)苔蘚纖維（顆粒細(xì)胞軸突）的萌發(fā)。對癲癇持續(xù)發(fā)作后海馬損害的機制的認(rèn)識主要來自癲癇持續(xù)狀態(tài)的動物模型。這些研究表明，其中一些海馬神經(jīng)元損害是癲癇持續(xù)狀態(tài)期間發(fā)生的生理損害的繼發(fā)性損害，如缺氧、低血糖和低血壓，但大部分損害與這些因素?zé)o關(guān)，而是由于興奮性毒性，其中癲癇活動的存在通過激活谷氨酸受體介導(dǎo)神經(jīng)元死亡，鈣過度內(nèi)流主要通過NMDA受體，也可通過特定的AMPA受體亞型以及通過代謝性谷氨酸受體的激活，引起一系列級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡［46］。

6.放射性腦損傷（RBI）

RBI是頭頸部腫瘤患者放療后產(chǎn)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害性疾?。?7］。其中放射后顳葉壞死（TLN）是鼻咽癌放療后的后期并發(fā)癥之一［48］，病變主要位于顳葉底部，向周圍延伸至側(cè)腦室旁，累及海馬等［9］。海馬易受輻射影響，早期即表現(xiàn)為輻射引起的損傷［49］，晚期癥狀往往表現(xiàn)為記憶下降、認(rèn)知障礙［50］。RBI主要病理表現(xiàn)為不同程度凝固性壞死、脫髓鞘改變及膠質(zhì)增生［9，49］。RBI發(fā)病機制尚不清楚，可能涉及多種機制［49-52］，具體如下。⑴血管內(nèi)皮損傷：放療導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凋亡，導(dǎo)致血腦屏障破壞和血栓形成；此外，內(nèi)皮細(xì)胞損傷釋放大量氧自由基，誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子1α和血管內(nèi)皮生長因子上調(diào)，引起血管通透性增加，加劇血腦屏障破壞、血管性水腫、血小板和纖維蛋白血栓形成、血管閉塞和缺血性改變。⑵膠質(zhì)細(xì)胞損傷：放療可直接損傷膠質(zhì)細(xì)胞及其祖細(xì)胞，引起相應(yīng)分子和細(xì)胞功能變化，導(dǎo)致血腦屏障破壞，腦水腫、缺氧加重，星形膠質(zhì)增生和脫髓鞘改變。⑶神經(jīng)元損傷：放療直接對細(xì)胞DNA和RNA造成損害，并通過誘導(dǎo)鈣內(nèi)流，導(dǎo)致染色體疏松及細(xì)胞水腫，刺激神經(jīng)元凋亡。⑷氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)誘發(fā)損傷：中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部和外部產(chǎn)生的氧化應(yīng)激非常敏感，放療中電離輻射產(chǎn)生大量氧自由基導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷。同時，放療可通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋炎癥因子，形成炎性反應(yīng)浸潤，導(dǎo)致腦內(nèi)微環(huán)境改變。中樞神經(jīng)系統(tǒng)各成分之間構(gòu)成嚴(yán)密。放療通過以上多種機制直接殺傷海馬神經(jīng)元和間接影響海馬微環(huán)境改變介導(dǎo)損傷。

綜上所述，雙側(cè)海馬病變與衰老、AD、CIS、LE、HS、RBI等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，多種機制可直接或間接導(dǎo)致雙側(cè)海馬病變?，F(xiàn)已有多種抗炎藥物、營養(yǎng)神經(jīng)藥物及免疫抑制劑等藥物應(yīng)用于臨床，進(jìn)一步探究導(dǎo)致雙側(cè)海馬病變的病因及潛在機制，為開發(fā)可行新治療靶點提供基礎(chǔ)。目前，對雙側(cè)海馬病變發(fā)生及發(fā)展的分子機制研究有限，眾多學(xué)者正進(jìn)行大量持續(xù)性研究，期待相關(guān)研究成果能夠改善疾病預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)聲明趙瑞清：研究實施，論文撰寫，數(shù)據(jù)采集，統(tǒng)計學(xué)分析；康國偉、王倩：數(shù)據(jù)采集，統(tǒng)計學(xué)分析；馮波：研究指導(dǎo)，論文修改，經(jīng)費支持