阿芬太尼與納布啡復合丙泊酚用于生殖中心取卵手術的效果比較

陳方薇 庹鵬 揭英錫 王壽平

廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院麻醉科，廣州 510150

隨著日間手術和門診手術的大力推廣以及舒適化醫(yī)療的發(fā)展，對麻醉以及圍手術期的管理提出了更高的要求［1］。為了滿足患者早活動、早離院的需求，用于門診手術的麻醉藥物應具備起效快、代謝快、呼吸循環(huán)抑制小、安全性高、鎮(zhèn)痛效果好等特點［2］。生殖中心取卵手術是門診手術常見的類型之一，但用于生殖中心取卵手術的麻醉藥物尚無約定俗成的用藥方式與配伍方案。納布啡呼吸抑制作用弱，可安全運用于孕產(chǎn)婦手術麻醉鎮(zhèn)痛［3］。本團隊前期的研究表明［4］，納布啡與丙泊酚合用于取卵手術患者，呼吸抑制發(fā)生率低。但納布啡作用時間較長，持續(xù)時間為3～6 h，在使用較大劑量時，患者術后常發(fā)生過度鎮(zhèn)靜，嗜睡、頭暈的發(fā)生率高［5］。阿芬太尼是一種新型短效阿片類鎮(zhèn)痛藥，起效迅速，蘇醒迅速，常被用于保留自主呼吸的短小門診手術［6-7］，但目前尚無阿芬太尼用于生殖中心取卵手術的報道。本研究通過比較阿芬太尼與納布啡復合丙泊酚運用于取卵手術的安全性和有效性，隨訪患者術后不良反應的發(fā)生情況，以期為生殖中心取卵手術麻醉的用藥方式與配伍提供參考。

資料與方法

1.一般資料

本研究為隨機雙盲對照試驗，選取2021年6—12月于廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院行超聲引導下取卵門診手術的患者200例，根據(jù)隨機數(shù)表法將患者分為：對照組（C組），納布啡組（N組），阿芬太尼1組（A1組），阿芬太尼2組（A2組），每組50例。納入標準：擇期擬行取卵門診手術患者；22歲≤年齡≤40歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。排除標準：相關麻藥過敏史和禁忌證；慢性疼痛或長期使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物患者；近期有上呼吸道感染；術前有神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病病史。本研究納入患者均順利完成研究，無1例剔除。4組患者年齡、體質量指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）（表1），具有可比性。

表1 4組行全麻取卵手術患者一般資料比較

本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（醫(yī)倫快審［2022］第014號）。

2.麻醉方法

所有患者均做全麻術前準備，禁食8 h，禁飲4 h，均無術前用藥，開放靜脈通道，入室后鼻導管吸氧（氧流量2 L/min），常規(guī)監(jiān)測平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）。手術開始前3 min給予甲磺酸托烷司瓊（北京華素制藥股份有限公司，國藥準字H20020564，規(guī)格2 m∶l4.48 mg）4.48 mg；N組術前5 min靜脈注射鹽酸納布啡（宜昌人福藥業(yè)，國藥準字H20130127，規(guī)格 2 ml∶20 mg）0.1 mg/kg，A1組術前3 min靜脈注射5 μg/kg鹽酸阿芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，國藥準字 H20203054，規(guī)格 2 ml∶1 mg），A2組靜脈注射10 μg/kg鹽酸阿芬太尼，均稀釋成20 ml；C組予以等量生理鹽水。卵巢穿刺開始前，4組均靜脈注射2 mg/kg丙泊酚（廣東嘉博制藥有限公司，國藥準字H20174095，規(guī)格20 ml∶100 mg），待患者呼之不應，睫毛反射消失后開始手術。若術中患者出現(xiàn)體動、皺眉、呻吟等情況則單次追加丙泊酚0.5 mg/kg，可重復追加。若患者體動明顯，則暫停手術操作。若術中患者SpO2<0.95，立即托下頜開放氣道，發(fā)生低氧血癥（SpO2<0.90）時放置口咽通氣道或改用面罩加壓輔助通氣，直至SpO2回升。術中發(fā)生HR下降幅度≥基礎值的20%，則立即靜脈注射0.25 mg阿托品；若MAP下降幅度≥基礎值的20%，則立即靜脈注射6 mg麻黃堿。術后予以5 ml生理鹽水沖凈留置針管，待患者清醒，呼之可應、對答切題后送至觀察室觀察。

3.觀察指標

記錄4組研究對象入室時（T0）、靜脈注射阿芬太尼或納布啡后1 min（T1）、麻醉誘導后（T2）、手術過程中（T3）、蘇醒時（T4）、術后 5 min（T5）、術后 30 min（T6）的HR、MAP、SpO2。記錄4組患者術后各個時間點（T4～T6）的視覺模擬評分法（VAS）評分（0分為無痛，3分及以下為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛［8］）和Ramsay鎮(zhèn)靜評分（將鎮(zhèn)靜水平分為1～6級，從1級到6級患者鎮(zhèn)靜水平遞增［9］）。記錄取卵個數(shù)、丙泊酚用量、術中體動和呼吸抑制發(fā)生次數(shù)、手術時間和蘇醒時間。記錄術后6 h內呼吸困難、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢等不良反應的發(fā)生情況。

4.統(tǒng)計學方法

運用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行錄入和分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗（其中兩兩比較采用Mann-Whitney檢驗）；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.基本情況

4組各個時間點的HR、SpO2比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），4組患者均未出現(xiàn)SpO2低于0.90需要面罩加壓給氧的情況，個別患者出現(xiàn)SpO2低于0.95的情況，但均為一過性，經(jīng)托起下頜后SpO2回升。

C組患者T3的MAP均低于其余3組（均P<0.05）（表2）。A1、A2、N組丙泊酚用量均少于C組，A2組丙泊酚用量均少于N組、A1組（均P<0.05）；A1、A2組蘇醒時間均短于C組、N組，體動次數(shù)均少于C組、N組（均P<0.05）；4組手術時間、取卵個數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）（表3）。4組患者術后各個時間點Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）（表4）。A1、A2組在T6與術后6 h的VAS評分均低于C組（均P<0.05）（表5）。

表2 4組行全麻取卵手術患者術中平均動脈壓比較（mmHg，）

表2 4組行全麻取卵手術患者術中平均動脈壓比較（mmHg，）

注：C組行丙泊酚靜脈全麻，A1組行丙泊酚復合阿芬太尼（5 μg/kg）靜脈全麻，A2組行丙泊酚復合阿芬太尼（10 μg/kg）靜脈全麻，N組行丙泊酚復合納布啡靜脈全麻；T0為入室時，T1為靜脈注射阿芬太尼或納布啡后1 min，T2為麻醉誘導后，T3為手術過程中，T4為蘇醒時，T5為術后5 min，T6為術后30 min；1 mmHg=0.133 kPa；a為A1組與C組比較，b為A2組與C組比較，c為N組與C組比較

T0T1例數(shù)50 50 50 50 T2T3T4T5T6 86±8 87±8 87±8 86±7 0.422 0.610 0.940組別C組A1組A2組N組P值a P值b P值c 92±9 96±9 99±11 92±9 0.034 0.027 0.983 88±9 91±9 93±10 90±9 0.155 0.043 0.442 76±8 75±8 75±7 75±7 0.570 0.503 0.493 61±8 79±8 78±7 77±7<0.001<0.001<0.001 82±9 84±8 82±8 81±7 0.263 0.575 0.456 84±8 86±9 84±8 83±7 0.187 0.934 0.628

表3 4組行全麻取卵手術患者術中情況比較

表4 4組行全麻取卵手術患者術后各個時間點Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較[分，M（Q1，Q3）]

表5 4組行全麻取卵手術患者術后各個時間點VAS評分比較[分，M（Q1，Q3）]

2.術后不良反應

4組患者術后6 h的嗜睡發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），A1、N組在T4的嗜睡發(fā)生率均低于C組（均P<0.05），A1組在T6的嗜睡發(fā)生率低于N組（P<0.05），A2組在T4、T5的嗜睡發(fā)生率均增加（均P<0.05）（表6）。

表6 4組行全麻取卵手術患者術后嗜睡發(fā)生情況比較[例（%）]

N組在T4、T5的頭暈發(fā)生率均高于其余3組（均P<0.05）（表7）。N組在T5、T6的惡心嘔吐發(fā)生率均高于其余3組（均P<0.05）（表8）。A1、A2組活動受限及進食困難的情況均少于C組（均P<0.05），4組患者均未發(fā)生皮膚瘙癢的情況（表9）。

表7 4組行全麻取卵手術患者術后頭暈發(fā)生情況比較[例（%）]

表8 4組行全麻取卵手術患者術后惡心嘔吐發(fā)生情況比較[例（%）]

表9 4組行全麻取卵手術患者術后活動及進食情況比較[例（%）]

討 論

在舒適化醫(yī)療的推廣下，門診手術和日間手術也得到快速發(fā)展。無痛是舒適化醫(yī)療的前提與核心，麻醉藥物及技術的使用在保證患者安全的同時，為患者提供了舒適的就醫(yī)體驗。

環(huán)境和生活習慣的改變導致不孕癥的發(fā)生率逐年上升［10］，生殖中心取卵手術是門診手術常見的類型之一，取卵患者由于不孕、前期治療時間較長等因素的影響，易產(chǎn)生焦慮情緒。手術是最為關鍵的一個環(huán)節(jié)，患者往往對手術成功性過分擔憂，導致不良情緒加劇。穿刺過程中腹式呼吸和體動會嚴重影響操作，導致手術時間延長，降低成功率，損傷膀胱、卵巢等重要臟器。靜脈全麻能讓患者舒適無痛，有效減少術前的焦慮、恐慌等不良情緒，同時能減少體動，保障取卵手術安全實施。因此，生殖科取卵手術大多在靜脈全麻下進行。

常用的靜脈麻藥為丙泊酚，其優(yōu)勢在于起效快、維持時間短、蘇醒快等，且藥效穩(wěn)定、體內消退快，因此常用于門診短小手術麻醉［11］。在臨床應用過程中，丙泊酚已被證明對取卵受精率、卵裂率、著床率無影響［12］。但單純使用丙泊酚鎮(zhèn)痛效果欠佳，若需要達到合適麻醉深度，只能增大丙泊酚劑量。短時間內大劑量的丙泊酚會使卵泡中丙泊酚水平驟升，對卵子發(fā)育造成不良后果，且較大劑量丙泊酚可能加重對患者呼吸、循環(huán)的抑制，術中易出現(xiàn)低氧血癥和低血壓。因此，取卵手術常輔助應用阿片類藥物或非甾體類抗炎藥（NSAIDs）等藥物。

考慮到取卵手術的特殊性，術中選擇的鎮(zhèn)痛藥物應對卵子無影響。妊娠晚期使用NSAIDs類藥物可能會導致胎兒動脈導管過早關閉，造成胎兒肺動脈高壓，長期暴露于NSAIDs中還可能導致胎兒腎臟損害［13］。2020年10月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布新規(guī)，建議妊娠20周后均禁用NSAIDs藥物［14］。NSAIDs藥物用于取卵手術的安全性未得到證實。

阿片類藥物是孕產(chǎn)婦圍手術期常用的鎮(zhèn)痛藥，研究已證實其運用于孕產(chǎn)婦的安全性，且不會影響胎兒生長［15］。既往常將嗎啡用于婦產(chǎn)科手術的麻醉，但嗎啡具有一定成癮性，且易造成不同程度的呼吸抑制、皮膚瘙癢等不良反應［16］。

納布啡是FDA孕婦用藥標準中唯一的“B”類阿片類藥，已被批準用于產(chǎn)婦分娩過程中的中重度疼痛管理，黃育等［17］的研究表明納布啡可安全有效地運用于產(chǎn)婦的分娩鎮(zhèn)痛；本團隊既往的研究也表明，將納布啡與丙泊酚合用于取卵手術麻醉，患者呼吸抑制發(fā)生率低［4］。

鹽酸阿芬太尼是一種強效、快速、短效的μ受體激動劑，注射后30 s起效，1～2 min達到高峰，維持時間為15～30 min，具有較強的鎮(zhèn)痛作用［18］，國外的研究表明，阿芬太尼能安全用于孕產(chǎn)婦的麻醉，在全麻下行剖宮產(chǎn)術的產(chǎn)婦中使用阿芬太尼能穩(wěn)定其血流動力學，且不影響新生兒的Apgar評分和 SpO2［19］。

本研究將患者分為4組，納布啡組參考楊梅娟等［4］的研究，以0.1 mg/kg進行鎮(zhèn)痛，避免了較大劑量的納布啡造成的術后過度鎮(zhèn)靜；阿芬太尼組最初設定的劑量梯度為5、10、15 μg/kg，通過預試驗發(fā)現(xiàn)，劑量設置為10 μg/kg時患者呼吸抑制發(fā)生率較高，為保證卵子安全，最終未進行更高劑量（15 μg/kg）的試驗。

最終的實驗結果表明，4組患者術中均未發(fā)生低氧血癥，僅有部分患者在誘導后出現(xiàn)一過性的血氧下降，經(jīng)托起下頜后血氧回升。與對照組相比，合用阿片類藥物的患者，術中低血壓的發(fā)生率顯著降低，表明納布啡或阿芬太尼合用丙泊酚均能維持患者循環(huán)穩(wěn)定，減少丙泊酚用量，且呼吸抑制發(fā)生率低。

納布啡脂溶性較高，作用時間長［20］，試驗結果也表明納布啡組患者術后頭暈、嗜睡的發(fā)生率均顯著高于其余3組。而阿芬太尼脂溶性低，起效快，代謝、蘇醒迅速［21］，使用阿芬太尼的患者術后未發(fā)生明顯的嗜睡和頭暈，10 μg/kg組有個別患者術后輕微嗜睡，但均能被言語喚醒。

大部分阿片類藥物都會引起一些不良反應［22］，術后不良事件的發(fā)生又會延長患者出院時間，降低患者滿意度。惡心嘔吐是導致患者延遲出院的主要因素之一［23］。有研究表明，阿片類藥物的使用會增加術后惡心嘔吐的發(fā)生率［24］，取卵患者多為年輕女性，體內雌性激素的增加，也是惡心嘔吐的高危因素［25］，共識指南建議使用不同機制類別的止吐藥作為術后惡心嘔吐高?；颊叩念A防措施［26］，術中常用的止嘔藥物有多巴胺受體拮抗劑、5-羥色胺（5-HT3）受體拮抗劑以及激素類藥物。在該項研究中，我們在術前給予患者托烷司瓊，以預防各種高危因素導致的惡心嘔吐。納布啡為κ受體激動劑/μ受體部分拮抗劑，對胃腸蠕動的影響很輕微，惡心嘔吐的發(fā)生率低［27］；一項丙泊酚和阿芬太尼聯(lián)合應用于志愿者的研究表明，鎮(zhèn)靜劑量的丙泊酚可以抑制阿片類藥物引起的嘔吐癥狀［28］。本研究中，對患者進行隨訪的結果表明：與納布啡組相比，使用阿芬太尼的患者術后惡心嘔吐的發(fā)生率顯著減少。

舒適化醫(yī)療的核心是“無痛”，術后疼痛管理能穩(wěn)定患者情緒、提高治療質量。本研究結果表明：納布啡或阿芬太尼復合丙泊酚用于生殖中心取卵手術，能減少患者術中丙泊酚的用量及體動次數(shù)，提供了良好的鎮(zhèn)痛效果，隨訪患者術后24 h VAS評分均在3分以下。

本研究的不足之處在于沒有監(jiān)測患者的呼吸頻率，雖然監(jiān)測了SpO2，但4組SpO2比較差異均無統(tǒng)計學意義；4組均有幾例誘導完成后患者SpO2短暫下降的情況，但均屬于安全范圍內。此外，本研究阿芬太尼僅設置了兩組濃度梯度，有待更大樣本的研究來進一步確定最優(yōu)劑量。

綜上所述，阿芬太尼和納布啡復合丙泊酚均能安全有效運用于生殖科取卵手術麻醉，但阿芬太尼能有效減少應激反應，降低術后不良事件的發(fā)生，以5 μg/kg為推薦劑量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突