非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌熱灌注化療有效性和安全性的Meta分析

周思辰 李濤 白描 劉穎 劉玉慧

膀胱癌在初次診斷時(shí)約75%的患者表現(xiàn)為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer, NMIBC),臨床上,經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是NMIBC的一線治療方案[1]。雖然中高危NMIBC行術(shù)后膀胱內(nèi)藥物灌注能夠降低腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[2-3],但仍存在40%～80%的復(fù)發(fā)率,因此有必要尋求新的NMIBC治療方法。近年來(lái)有研究報(bào)道,熱灌注化療(hyperthermic intravesical chemotherapy, HIVEC)較傳統(tǒng)膀胱灌注能有效降低59%的腫瘤復(fù)發(fā)率,然而,HIVEC治療NIMBC的有效性和安全性仍存在爭(zhēng)議[4]。本研究通過(guò)循證醫(yī)學(xué)的方法分析HIVEC治療NMIBC的療效,以期為臨床應(yīng)用提供理論支持。

對(duì)象與方法

一、文獻(xiàn)檢索標(biāo)準(zhǔn)

檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP、萬(wàn)方及CBMDisc數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間均截止到2022年3月,收集所有TURBT后行HIVEC治療的隨機(jī)對(duì)照或臨床對(duì)照試驗(yàn),并對(duì)納入本次研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估。英文檢索詞:thermochemotherapy、hyperthermic intravesical chemotherapy、non muscle invasive bladder ca-ncer、superficial bladder cancer。中文檢索詞:熱灌注、膀胱腫瘤、膀胱癌。PubMed 檢索策略如下:# 1 superficial bladder cancer;# 2 non muscle invasive bladder cancer;# 3 #1 OR #2;# 4 thermochemotherapy;# 5 hyperthermic intravesical chemotherapy;# 6 hyperthermia;# 7 #4 OR #5 OR #6;# 8 #3 AND #7。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):①前瞻性或回顧性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或臨床對(duì)照試驗(yàn),無(wú)論是否采用盲法;②根據(jù)中國(guó)泌尿外科和男科疾病診斷治療指南、歐洲泌尿外科指南標(biāo)準(zhǔn)診斷為NMIBC(Tis、Ta、T1期)并行TURBT的患者,年齡、種族、性別不限;③研究中實(shí)驗(yàn)組于TURBT后行HIVEC治療,HIVEC采用精確熱灌注儀器使膀胱腔內(nèi)溫度維持在40～45 ℃,對(duì)照組行傳統(tǒng)膀胱內(nèi)灌注治療;④包括有效性指標(biāo)(復(fù)發(fā)例數(shù))和安全性指標(biāo)(并發(fā)癥例數(shù))。排除標(biāo)準(zhǔn):①包含肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤;②包含其他類型的尿路上皮癌;③單組率、基礎(chǔ)、綜述、會(huì)議類的文獻(xiàn);④采用或更換不同灌注藥物者;HIVEC治療的循環(huán)溫度未維持在40～45 ℃;⑤無(wú)法獲取全文、重復(fù)發(fā)表或僅有摘要的研究;⑥合并有其他影響研究的疾病。

二、文獻(xiàn)篩選、資料提取和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2名研究者根據(jù)制定的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取資料,交叉核對(duì);如遇分歧,通過(guò)第3位研究者協(xié)商決定。所提取的資料包括作者、國(guó)籍、例數(shù)、年齡、灌注設(shè)備型號(hào)、腫瘤分期、干預(yù)措施、復(fù)發(fā)例數(shù)、并發(fā)癥例數(shù)、隨訪時(shí)間。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RCT風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具[5]進(jìn)行評(píng)價(jià),臨床對(duì)照試驗(yàn)采用ROBINS-I量表[6]進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析,計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR)為效應(yīng)指標(biāo)。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為P=0.1),并結(jié)合I2判斷異質(zhì)性的大小。采用固定效應(yīng)模型對(duì)無(wú)異質(zhì)性(I2<50%,P>0.1)研究進(jìn)行Meta分析;若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%,P<0.1),在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P=0.05。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)934篇,通過(guò)逐層篩選后最終納入17篇研究[7-23],其中英文7篇,中文10篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

注:*所篩選數(shù)據(jù)庫(kù)檢出文獻(xiàn)分別為PubMed(n=111)、Embase(n=71)、Web of Science(n=377)、Cochrane Library(n=29)、CNKI(n=41)、VIP(n=50)、萬(wàn)方(n=180)和CBMDisc(n=75)圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

二、納入研究的特點(diǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的特點(diǎn)見(jiàn)表1,納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[7-9,11-12,15-16,22-23]的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2。納入的臨床對(duì)照試驗(yàn)中,高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的有4篇[10,18-20],低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的有4篇[13-14,17,21]。

表1 納入研究的基本特點(diǎn)

續(xù)表1 納入研究的基本特點(diǎn)

圖2 NMIBC行TURBT后HIVEC與常規(guī)灌注化療復(fù)發(fā)率的Meta分析

三、Meta分析結(jié)果

1.復(fù)發(fā)率:共有6個(gè)研究[8,10-11,16-17,22]對(duì)患者術(shù)后12個(gè)月的復(fù)發(fā)率進(jìn)行評(píng)估,包含558例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,HIVEC后12個(gè)月復(fù)發(fā)率低于常規(guī)灌注化療[RR=0.35,95%CI(0.24,0.51),P<0.000 01](圖2)。共有14個(gè)研究[7,9-16,19-22]對(duì)患者術(shù)后24個(gè)月復(fù)發(fā)率進(jìn)行評(píng)估,包含1 288例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,HIVEC后24個(gè)月復(fù)發(fā)率低于常規(guī)灌注化療[RR=0.41,95%CI(0.33,0.50),P<0.000 01](圖2)。進(jìn)一步按照納入研究中藥物種類進(jìn)行亞組分析,固定效應(yīng)模型Meta分析均顯示,HIVEC組復(fù)發(fā)率均低于常規(guī)灌注組。

2.安全性評(píng)價(jià):共納入15個(gè)研究[7-8,10-13,15-23],包含1 312例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,HIVEC與常規(guī)灌注化療不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.86,95%CI(0.62,1.19),P=0.37](圖4)。按照納入研究中藥物種類進(jìn)做一步亞組分析,隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析均顯示,HIVEC組不良反應(yīng)發(fā)生率均與常規(guī)灌注組無(wú)差異(圖5)。

圖4 NMIBC行TURBT后HIVEC與常規(guī)灌注化療不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

圖5 NMIBC行TURBT后不同藥物HIVEC與常規(guī)灌注化療不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

3.發(fā)表偏倚分析:以并發(fā)癥為指標(biāo)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚并繪制漏斗圖(圖6),圖形基本對(duì)稱,提示發(fā)表偏倚較小。Begg's檢驗(yàn)P=0.743,Egger`s法檢驗(yàn)說(shuō)明結(jié)果較為可靠(t=0.167,95%CI:-3.87,0.75)。

圖3 NMIBC行TURBT后HIVEC與常規(guī)灌注化療復(fù)發(fā)率的Meta分析

圖6 Begg`s檢驗(yàn)發(fā)表偏倚的95% CI漏斗圖

討 論

膀胱癌為泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤,其發(fā)病率居惡性腫瘤第12位[24]。分析顯示,我國(guó)膀胱癌的年發(fā)病例數(shù)約為9萬(wàn),粗死亡率為1.69/10萬(wàn)[25];并且隨著生活、飲食習(xí)慣的改變和工作壓力的增加,膀胱癌的發(fā)病率日益上升,并呈年輕化趨勢(shì)[26]。臨床上,NMIBC患者TURBT術(shù)后采用膀胱腔內(nèi)化療藥物灌注以期降低腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展(常用的灌注藥物包括MMC、表柔比星、G等),然而仍有60%～70%的患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)以及部分進(jìn)展至肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤[27];雖然中高危NMIBC行BCG灌注效果顯著,但不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加[28],因此,有必要尋求新的NMIBC治療方法。

HIVEC是指將化療藥物加熱至特定溫度,使其在處于較高溫度時(shí)與膀胱黏膜組織發(fā)生作用,以提高化療藥物的灌注療效。研究報(bào)道,熱療通過(guò)損傷腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)以促進(jìn)凋亡,以及損傷腫瘤的血管進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞缺血缺氧壞死,通過(guò)增加醋精熱休克蛋白的合成從而激活自身免疫細(xì)胞的殺傷作用、增加腫瘤細(xì)胞自身消化酶的釋放等機(jī)制直接殺傷腫瘤細(xì)胞[29-30]。同時(shí),熱療通過(guò)增加化療藥物與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合率從而提高了抗腫瘤藥物的療效,增加細(xì)胞膜的通透性和化療的敏感性使化療藥物更易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用[31-32]。

臨床研究數(shù)據(jù)表明,HIVEC能進(jìn)一步降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率。Colombo等[33]報(bào)道,HIVEC和常溫灌注化療的2年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為17.1%和57.5%,10年無(wú)病生存率分別為53%和15%,膀胱保存率分別為86%和79%。Lammers等[4]研究報(bào)道熱灌注組的復(fù)發(fā)率比單用MMC組低59%,膀胱保留率為87.6%。本研究結(jié)果表明,HIVEC組和常規(guī)灌注組術(shù)后12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率分別為11.4%和31.1%,常規(guī)灌注組復(fù)發(fā)率是HIVEC組的2.7倍(RR=0.37,P<0.000 01);術(shù)后24個(gè)月HIVEC組復(fù)發(fā)率(15.2%)比常規(guī)灌注組(37.0%)降低了1.4倍(RR=0.41,P<0.000 01);按照藥物種類亞組分析后并未對(duì)結(jié)果造成影響,進(jìn)一步證實(shí)了HIVEC在降低NMIBC復(fù)發(fā)中的作用。中高危NMIBC腫瘤的進(jìn)展和復(fù)發(fā)是臨床關(guān)注的重點(diǎn),BCG因在降低腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)方面的優(yōu)勢(shì),成為中高危NMIBC治療的首選方案[2-3],但其不良反應(yīng)多、花費(fèi)較高。de Jong等[34]在評(píng)估HIVEC對(duì)BCG無(wú)反應(yīng)NMIBC療效的研究中發(fā)現(xiàn),HIVEC治療后能獲得17.7個(gè)月的無(wú)疾病進(jìn)展生存期。一項(xiàng)包含327例中高危NMIBC患者的薈萃分析[35]顯示,HIVEC組術(shù)后24～36個(gè)月復(fù)發(fā)率較BCG組降低了20%(RR=0.83),雖然其研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但提示HIVEC可能成為BCG無(wú)應(yīng)答或存在BCG禁忌的NMIBC患者的可選擇治療方法,以及作為不適合或選擇推遲膀胱全切術(shù)患者的一種替代方案。

HIVEC中常見(jiàn)的不良反應(yīng)有尿頻、排尿疼痛、尿失禁等,但癥狀大多比較輕微,通常能夠自行緩解。本研究中,HIVEC治療與常規(guī)灌注在并發(fā)癥方面比較無(wú)差異,進(jìn)一步按照藥物種類亞組分析顯示,HIVEC治療并未增加藥物相關(guān)的不良反應(yīng),這與化療藥物加熱后pH值穩(wěn)定、循環(huán)血液濃度并未顯著增加有關(guān),因而不會(huì)造成膀胱黏膜的熱損傷及增加血液的毒副作用[36]。說(shuō)明HIVEC熱穩(wěn)定性好,在提高化療藥物效果的同時(shí)并不增加不良反應(yīng)。

本研究的局限性:①納入研究中HIVEC藥物種類、用藥方案及周期存在差異,勢(shì)必對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響;②HIVEC中維持灌注溫度的設(shè)備存在差異,可能影響結(jié)果的可靠性;③納入研究中NMIBC腫瘤分期、病理分級(jí)不一致,降低了評(píng)價(jià)力度。

綜上所述,現(xiàn)有證據(jù)表明HIVEC能夠降低NMIBC患者TURBT后的腫瘤復(fù)發(fā)率,且未增加不良反應(yīng)。因此,有條件的單位可選擇應(yīng)用。