老年2型糖尿病與甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)系

喬磊,陳玉娟,王會鑫,盧珊珊,楊再剛

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 老年內(nèi)分泌科,河南 鄭州 450000)

隨著我國居民生活水平的提高以及醫(yī)療系統(tǒng)的完善,人口老齡化日益嚴(yán)重,截至2020年,我國老年人口占總?cè)丝诘?8.7%,其中約30%罹患糖尿病且以2型糖尿病為主[1]。根據(jù)以往的研究可知,糖尿病是肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多種癌癥的影響因素[2],而作為內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的惡性腫瘤,甲狀腺癌發(fā)病率從2005—2015年增加了約4倍,其中,甲狀腺乳頭狀癌占全部甲狀腺癌的85%～90%[3]。近年來2型糖尿病與甲狀腺癌的相關(guān)研究逐漸增多,但二者關(guān)系仍存在爭議。以往研究認為糖尿病與癌癥的關(guān)系可能與高血糖、高胰島素血癥、肥胖、炎癥有關(guān)[4-5]。還有研究報道,糖尿病病程可能在糖尿病與癌癥的聯(lián)系中起著一定的作用[6-7]?；诖?本研究旨在觀察老年2型糖尿病發(fā)生甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2018年8月至2021年8月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的60歲以上的2型糖尿病患者81例(A組)和2型糖尿病合并甲狀腺乳頭狀癌患者80例(B組)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):患者通過醫(yī)院統(tǒng)一的檢查儀器檢測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)水平、血脂水平、甲狀腺功能等;符合中國2型糖尿病防治指南(2020年版)[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn);經(jīng)病理組織活檢確診且為甲狀腺乳頭狀癌。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):其他類型糖尿病;合并其他類型腫瘤;心、肺、肝、腎功能不全;有感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病;出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥;精神障礙,不能配合本研究。

1.2 方法記錄患者性別,初診甲狀腺乳頭狀癌時年齡、糖尿病病程、HbA1c、總膽固醇 (total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、血清游離甲狀腺素(free thyroxine ,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(antithyroid peroxidase autoantibody,TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibodies,TGAb)水平、身高、體重并計算體重指數(shù)(body mass index,BMI)。HbA1c、血脂的測定使用羅氏生產(chǎn)的Cobas 8000分析儀。甲狀腺激素、甲狀腺相關(guān)抗體檢測采用德國Roche公司的Cobas E170型全自動免疫分析儀與相關(guān)配套試劑。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)A組男40例、女41例,B組男30例、女50例,兩組性別比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。B組BMI、HbA1c、TC、TG、TSH、TPOAb水平高于A組,HDL-C水平低于A組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組LDL-C、FT3、FT4、TGAb水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組相關(guān)臨床指標(biāo)比較

2.2 影響甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病的多因素分析將是否發(fā)生甲狀乳頭狀腺癌作為因變量,將表1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)(BMI、HbA1c、TC、TG、HDL-C、TSH、TPOAb)作為自變量進行多因素logistic分析,結(jié)果顯示BMI、HbA1c、TC、TG、TSH、TPOAb水平為甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病的危險因素(P<0.05),血清HDL-C水平為甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病的保護因素(P=0.045)。見表2。

表2 甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病的多因素分析

2.3 2型糖尿病病程與甲狀腺乳頭狀癌患病的關(guān)系2型糖尿病病程與甲狀腺乳頭狀癌有關(guān)(P<0.05),甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生率隨糖尿病病程延長逐漸升高,病程約5 a時達到最高,之后稍有降低。見表3。

表3 不同2型糖尿病病程患者患甲狀腺乳頭狀癌情況[n(%)]

3 討論

近年來,甲狀腺癌的發(fā)病率明顯升高,這可能與環(huán)境輻射日益嚴(yán)重以及檢查診斷的普及有關(guān),但主要發(fā)病機制仍未能明確。糖尿病是多種癌癥的影響因素,越來越多的研究提示糖尿病與甲狀腺癌之間關(guān)系密切。2017年的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn),2型糖尿病增加了甲狀腺癌20%的發(fā)病風(fēng)險,在女性人群中更為顯著[9]。過去的研究認為2型糖尿病與甲狀腺癌的發(fā)生可能與長期的高血糖、高胰島素血癥、TSH水平升高、甲狀腺相關(guān)抗體水平異常、肥胖、血脂代謝異常等因素有關(guān)。而作為罹患糖尿病最大的群體,老年人群中的相關(guān)研究較為欠缺,可能是因為有諸多難以控制的因素影響著研究結(jié)果。一方面,隨著年齡的增長,機體的各種血脂、血糖代謝及甲狀腺功能下降[10];另一方面,老年人常合并1種或多種慢性疾病,如高血壓、冠心病等,這些慢性疾病對機體血脂代謝及激素的調(diào)節(jié)均有影響[11]。本研究以老年人群為對象,探討老年2型糖尿病患者血糖、血脂及甲狀腺激素水平異常與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生之間的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示,血清HbA1c、TC、TG、TSH、TPOAb水平及BMI均為甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病的危險因素,血清HDL-C 水平為甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病的保護因素。因此,可以認為老年2型糖尿病患者血糖、血脂、甲狀腺相關(guān)激素、甲狀腺相關(guān)抗體異常、肥胖與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生可能有關(guān)。

糖尿病以慢性血糖升高為主要臨床表現(xiàn),其營造的長期高血糖的細胞內(nèi)環(huán)境狀態(tài),可刺激腫瘤細胞快速增殖,促進癌癥進展。Bhattacharyya等[12]發(fā)現(xiàn)高血糖可以促進腫瘤血管的生成,這可能與上調(diào)抑制血栓反應(yīng)蛋白水平有關(guān)。血清HbA1c是檢測2型糖尿病的重要指標(biāo),可有效地反映過去8～12周患者體內(nèi)平均血糖水平。本研究結(jié)果顯示,2型糖尿病伴甲狀腺乳頭狀癌患者血清HbA1c水平高于單純2型糖尿病患者,這說明2型糖尿病伴甲狀腺乳頭狀癌患者的血糖控制情況更差,血糖水平更高,長期高血糖水平可能是甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病的危險因素之一。本研究結(jié)果顯示2型糖尿病患者BMI較高,且伴甲狀腺乳頭狀癌的患者BMI升高更為明顯。過去的研究發(fā)現(xiàn)肥胖和甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)[13]。肥胖可以影響脂肪組織代謝,導(dǎo)致各種激素、脂肪因子、炎癥細胞因子、生長因子等的大量釋放[14],這些因子通過致癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或血管生成和免疫調(diào)節(jié)等間接機制促進腫瘤生長[15]。肥胖能促進胰島素抵抗的發(fā)展[16],降低機體對胰島素的敏感性,而胰腺β細胞增加胰島素的分泌,從而導(dǎo)致高胰島素血癥。胰島素與IGF-1結(jié)構(gòu)具有同源性,一方面,高水平的胰島素可以結(jié)合甲狀腺濾泡上皮細胞表面的IGF-1受體,分泌更多的TSH,促進甲狀腺癌的發(fā)生;另一方面,高胰島素可以通過其自身受體或同源的IGF-I受體,過度的刺激細胞有絲分裂,進一步促進甲狀腺癌細胞的過度增殖[17]。

糖尿病患者甲狀腺功能減退的發(fā)生率高于非糖尿病患者[18],甲狀腺功能減退癥與甲狀腺癌的發(fā)生也高度相關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示高TSH水平可能會提高甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率。甲狀腺激素作為調(diào)節(jié)血糖的激素之一,在抑制腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)化、進展、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[20]。甲狀腺功能減退會減少甲狀腺激素的分泌,從而促使TSH分泌增加,而TSH是甲狀腺濾泡細胞主要的生長刺激因子,主要通過cAMP與胰島素或IGF-I協(xié)同誘導(dǎo)細胞增殖[21]。Franco等[22]發(fā)現(xiàn)高TSH水平使小鼠甲狀腺細胞更容易受到Braf誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化,約45%的甲狀腺乳頭狀癌患者出現(xiàn)了Braf突變。有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清TPOAb水平明顯高于非2型糖尿病患者[23],本研究中發(fā)現(xiàn)2型糖尿病并發(fā)甲狀腺乳頭狀癌患者的血清TPOAb水平升高更為明顯。甲狀腺自身免疫會使甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險增加[24],但是對于甲狀腺自身免疫與甲狀腺癌的相關(guān)機制現(xiàn)在仍有爭議,以往研究認為這可能和甲狀腺自身免疫導(dǎo)致的慢性炎癥有關(guān)[25],或者與甲狀腺自身免疫通過TSH途徑導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增加有關(guān)[26]。

老年人2型糖尿病病程一般較長,美國的一項隊列研究結(jié)果顯示,癌癥風(fēng)險在2型糖尿病診斷后的 4～8 a達到最高水平,此后風(fēng)險升高不再增加[27]。在本研究中,甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率隨著糖尿病病程的推進逐漸升高,大約在5 a左右到達最高,后稍有下降,可以認為2型糖尿病患病病程越長,患甲狀腺乳頭狀癌的風(fēng)險越大。

綜上所述,老年2型糖尿病常伴有胰島素抵抗及肥胖,這些可能會導(dǎo)致血糖、血脂代謝紊亂、甲狀腺功能減退和甲狀腺自身免疫病的發(fā)生,增加甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率。同時,甲狀腺激素分泌對機體血糖及血脂的調(diào)控也起到重要作用。因此,老年2型糖尿病患者在控制血糖的同時要注重對體重的控制及甲狀腺功能的檢測,在必要的時候進行干預(yù),減少甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生。對于未合并2型糖尿病的甲狀腺乳頭狀癌老年患者,應(yīng)盡早對其進行糖尿病等相關(guān)健康宣教,防止血糖、血脂代謝紊亂的發(fā)生,從而減少甲狀腺乳頭狀癌的復(fù)發(fā)。