功能磁共振成像在前列腺癌放療中應(yīng)用進展

常浩宇，趙改花，田 龍，胡逸民，趙 鑫

1. 河北北方學院附屬第一醫(yī)院放療科，河北 張家口 075000；

2. 邯鄲市中心醫(yī)院醫(yī)學影像中心，河北 邯鄲 056000；

3. 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科，北京 100021

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）憑借其遠高于計算機體層成像（computed tomography，CT）的軟組織分辨率的優(yōu)勢，是目前顱腦、脊椎和腹盆腔等部位的最佳成像方法［1］。MRI 已應(yīng)用于前列腺癌（prostate cancer，PCa）放療中［2］，例如計劃設(shè)計時，有基于MRI-CT融合或單獨基于MRI聯(lián)合合成CT的靶區(qū)輪廓勾畫和劑量計算；位置驗證時，有基于骨骼、軟組織或黃金基準標志物（gold fiducial marker，GFM）的MRI圖像引導放療［3］。此外，具有定量特性的功能MRI（functional MRI，f-MRI）也在近年來應(yīng)用于PCa放療中［4］，例如彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI）和磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）等傳統(tǒng)f-MRI。同時，還包括血氧水平依賴MRI（blood oxygen level dependent MRI，BOLDMRI）、氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移（amide proton transfer，APT）成像和超級化MRI（hyperpolarized MRI，1H-MRI）等能夠提供更豐富、多樣的功能定量信息的最新f-MRI。f-MRI的應(yīng)用優(yōu)化了PCa放療過程，對提高放療效果和療效評價準確度具有重要意義。本綜述旨在詳細介紹f-MRI優(yōu)化PCa放療計劃設(shè)計、位置驗證和療效評價的原理和效果，從而為f-MRI在PCa放療中應(yīng)用的推廣和研究的深入提供理論基礎(chǔ)。

1 傳統(tǒng)f-MRI在PCa放療中的應(yīng)用

1.1 DWI的應(yīng)用

腫瘤組織水分子表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）低于正常組織，這是DWI的基本原理［5-6］。首先，在PCa放療計劃設(shè)計中，特別是當腫瘤位于前列腺外周帶時，可根據(jù)ADC差異提高靶區(qū)輪廓準確度［7］。筆者一項單獨基于MRI聯(lián)合合成CT的關(guān)于10例PCa患者靶區(qū)輪廓的研究［8］發(fā)現(xiàn)，單獨基于T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）時，計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）輪廓的操作者間豪斯多夫距離為（4.09±0.27）mm，戴斯相似系數(shù)為0.97±0.02，Cohen’s Kappa系數(shù)為0.94±0.01，采用T2WI同DWI融合圖像后，豪斯多夫距離［（1.22±0.19）mm］顯著下降，戴斯相似系數(shù)（0.98±0.01）和Cohen’s Kappa系數(shù)（0.97±0.02）顯著上升，PTV邊界縮小至原來的90%～95%。DWI的應(yīng)用提高了PTV輪廓的操作者間一致性和準確度，為優(yōu)化和縮小PTV邊界提供了方法和數(shù)據(jù)參考。圖1為分支研究中1例患者PCa靶區(qū)兩種圖像，融合圖像上腫瘤組織（長箭頭所示）相對正常組織（短箭頭所示）密度分辨率顯著高于T2WI上相應(yīng)參數(shù)?？傊?，DWI優(yōu)化了PCa放療計劃設(shè)計中PTV邊界。

圖1 兩種PCa圖像

其次，GFM無論在計劃設(shè)計時的MRI-CT圖像融合中，還是在之后圖像引導放療中均扮演著重要角色，特別是基于GFM的靶區(qū)位置驗證準確度顯著高于基于骨骼或軟組織［8］。由于GFM不具有ADC，可借此顯著提高其辨識率。筆者一項關(guān)于10例PCa患者GFM辨識率的分支研究［8］發(fā)現(xiàn)，單獨基于T2WI的GFM辨識率為3/30（10.00%），基于T2WI同DWI融合圖像的GFM辨識率為29/30（96.67%）。圖2為分支研究中1例患者PCa靶區(qū)3種圖像，CT圖像上高亮度放射狀影為GFM（箭頭所示）；T2WI上GFM辨識率低，若無CT或DWI輔助則無法辨識；融合圖像上無信號、邊界清晰且規(guī)則圓形空洞為GFM（箭頭所示），辨識率高。DWI不僅可顯著提高GFM辨識率，還可清晰、準確地顯示其邊界，為之后GFM質(zhì)心空間坐標計算創(chuàng)造優(yōu)越條件［9-10］。上述過程為提高基于GFM的MRI-CT圖像融合和位置驗證的準確度奠定了基礎(chǔ)。總之，DWI優(yōu)化了PCa放療計劃設(shè)計和位置驗證中GFM應(yīng)用過程。

圖2 3種圖像上GFM

最后，可通過腫瘤組織ADC評價放療效果。放療開始后，腫瘤組織ADC會先于前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）變化而持續(xù)上升。放療結(jié)束后，受損的腫瘤組織ADC又會快速恢復(fù)至正常水平［11］。因此，腫瘤組織ADC的變化可作為療效評價的參考，聯(lián)合PSA和其他影像學資料可提高預(yù)后判斷準確度。

目前尚無彌散峰度成像和彌散張量成像在PCa放療中應(yīng)用的報道，兩者僅在診斷和放療導致的前列腺周圍神經(jīng)損傷評估中具有一定價值［12-13］。DWI的應(yīng)用存在一定局限性，例如相同組織ADC重復(fù)性較差、圖像幾何失真較大等，聯(lián)合其他MRI可有效地解決上述問題。

1.2 DCE-MRI的應(yīng)用

正常組織血管滲透特性（vascular permeability，VP）＜高分化腫瘤組織VP＜低分化腫瘤組織VP，這是DCE-MRI的基本原理［14-15］。首先，DCE-MRI在PCa放療計劃設(shè)計時靶區(qū)勾畫中具有重要意義。PCa靶區(qū)包括影像學可鑒的大體腫瘤區(qū)（gross tumor volume，GTV），涵蓋浸潤、侵襲等亞臨床病灶的臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）以及考慮了所有誤差因素的PTV。其中，用于確定潛在腫瘤區(qū)域的CTV僅憑裸眼很難勾畫。傳統(tǒng)CTV勾畫時，使用治療計劃系統(tǒng)在GTV基礎(chǔ)上依據(jù)指南或經(jīng)驗均勻外擴形成CTV［16-17］。該方法主觀性較強，自適應(yīng)性較差，并不適合所有患者。浸潤和侵襲性較強的CTV腫瘤細胞分化程度低，屬于低分化腫瘤組織，因此VP顯著高于正常組織和分化程度較高的GTV，根據(jù)不同VP值成像并勾畫的CTV更為科學合理。圖3為1例患者（已死亡）PCa靶區(qū)3種圖像［8］，某層面PCa靶區(qū)組織切片上藍色點染為CTV邊界；T2WI相應(yīng)層面上由1名具有10余年靶區(qū)勾畫經(jīng)驗的醫(yī)師在裸眼條件下勾畫CTV邊界（白邊），基本同前者相似；融合圖像上紅色箭頭所示白色像素為GTV，黑色箭頭所示粉色像素為CTV，藍色箭頭所示紫色像素為正常組織，其中CTV邊界明顯不同于前兩者。若采用圖3A和B的CTV邊界，則一部分正常組織會受到超量照射（藍色箭頭所示），若根據(jù)指南或經(jīng)驗均勻外擴GTV形成CTV，則圖3C右上向一部分CTV區(qū)域（黑色箭頭所示）會被誤判為正常組織而欠量照射?？傊?，DCE-MRI優(yōu)化了PCa放療計劃設(shè)計中CTV勾畫過程。

圖3 不同圖像上PCa靶區(qū)CTV邊界

其次，可通過DCE-MRI的腫瘤組織容積轉(zhuǎn)移參數(shù)Ktrans和回流速率參數(shù)Kep評價放療效果。放療會導致腫瘤組織廣泛纖維化和凝固性壞死，從而導致上述參數(shù)顯著下降。因此，腫瘤組織上述參數(shù)的變化可作為療效評價的參考，聯(lián)合PSA、其他影像學資料或f-MRI參數(shù)可提高預(yù)后判斷的準確度［19］。DCE-MRI的應(yīng)用存在一定局限性，例如圖像采集時間較長、空間分辨率較低等，需進一步優(yōu)化設(shè)備軟、硬件以解決上述問題。

1.3 MRS的應(yīng)用

波譜分析得到的腫瘤組織代謝產(chǎn)物含量比值顯著高于正常組織，這是M R S 的基本原理［20-21］。相較于DWI和DCE-MRI，MRS在PCa放療中應(yīng)用較少。首先，MRS在PCa放療計劃設(shè)計時靶區(qū)檢驗中具有一定意義，特別是CTV邊界的檢驗。將MRS網(wǎng)格置于CTV邊界上檢驗其準確度，以避免正常組織超量照射和CTV欠量照射［21］。圖4為國外相關(guān)研究［21］中1例應(yīng)用了MRS的患者PCa靶區(qū)圖像，融合圖像上勾畫的CTV邊界（紅邊）內(nèi)波譜分析均顯示異常的高膽堿峰值和低檸檬酸峰值（灰色方框為MRS網(wǎng)格，紅色箭頭指腫瘤組織的異常峰值波譜，藍色箭頭指正常組織的峰值波譜），代謝產(chǎn)物比值均高于正常值0.48。但MRS結(jié)果顯示，CTV邊界周圍還存在3個峰值異常區(qū)域（分別以藍、綠、粉紅色代表），需采取措施進一步驗證CTV邊界，例如穿刺活檢或聯(lián)合其他影像學資料和f-MRI參數(shù)?？傊琈RS在一定程度上優(yōu)化了PCa放療計劃設(shè)計中CTV邊界。

圖4 MRS對CTV邊界進行檢驗［21］

其次，MRS在PCa放療效果評價中具有一定意義，例如對復(fù)發(fā)性病灶的預(yù)測和辨識［22］。MRS的應(yīng)用存在較大局限性，其空間分辨率低，光譜圖像采集時間長且偽影嚴重，容易導致假陽性判斷［23］，上述局限導致MRS在PCa放療中應(yīng)用遠不及DWI和DCE-MRI。

2 最新f-MRI在PCa放療中的應(yīng)用

2.1 BOLD-MRI的應(yīng)用

成像時交替進行高濃度氧（95% O2/5%CO2）和正常呼吸，改變PCa靶區(qū)中含氧血紅蛋白和強磁性的去氧血紅蛋白含量，這是BOLDMRI的基本原理［24-25］。BOLD-MRI主要應(yīng)用于對顱腦腫瘤的診療，近年來才應(yīng)用于PCa放療。BOLD-MRI在PCa放療計劃設(shè)計時靶區(qū)檢驗中具有一定意義，主要是CTV邊界的檢驗。相較于正常組織，PCa靶區(qū)內(nèi)血流動力學參數(shù)顯著升高，當吸入高濃度氧后前述各成分含量改變尤為顯著［26］。圖5為國外相關(guān)研究［25］中1例應(yīng)用了BOLD-MRI的患者PCa靶區(qū)圖像，BOLD-MRI上腫瘤組織血氧增強比顯著高于正常組織，基本同下方肌肉相當。T2WI上勾畫的CTV邊界（白邊）同BOLD-MRI結(jié)果顯著不同，左上向CTV區(qū)域存在假陽性，會造成正常組織超量照射?？傊?，BOLD-MRI為PCa放療計劃設(shè)計中CTV邊界的檢驗提供了有限參考。BOLD-MRI的應(yīng)用存在較大局限性［26］，其空間分辨率低，假陽性判斷較多（例如圖5B靶區(qū)右向高血氧增強比區(qū)域），因而制約了BOLD-MRI的臨床應(yīng)用。

圖5 BOLD-MRI對CTV邊界進行檢驗［25］

2.2 APT成像的應(yīng)用

氨基蛋白質(zhì)等含量變化會造成APT率差異，這是APT成像的基本原理［27-28］。目前，關(guān)于APT成像在PCa放療中應(yīng)用的報道極少。APT成像在PCa放療計劃設(shè)計時靶區(qū)判斷中具有一定意義，主要是GTV的判斷。PCa放療計劃中，僅憑影像學資料判斷精囊是否受侵存在一定難度，這直接影響了GTV范圍的確定。APT成像上受侵的精囊表現(xiàn)出遠高于正常組織甚至PCa原發(fā)灶的APT率（受侵精囊APT率約為15.10%，正常組織約為0.80%，囊腫約為6.40%，PCa原發(fā)灶約為5.80%）。圖6為國外相關(guān)研究［27］中1例應(yīng)用了APT成像的患者PCa靶區(qū)圖像，T2WI上精囊（藍色箭頭所示）受侵情況遠不及APT成像上容易判斷（紅邊為受侵精囊）?？傊珹PT成像為PCa放療計劃設(shè)計中GTV范圍的確定提供了一定參考。APT成像的應(yīng)用存在較大局限性［29］，其空間分辨率低，區(qū)分PCa原發(fā)灶和囊腫能力較差，因而制約了APT成像的臨床應(yīng)用。

圖6 APT成像對GTV范圍進行判斷［27］

2.3 1H-MRI的應(yīng)用

使用溶解性動態(tài)核極化偏振器對13C-丙酮酸富集區(qū)域（例如PCa靶區(qū)）進行超級化可獲得顯著增強的MRI信號［30-31］，這是1H-MRI的基本原理。目前，未見關(guān)于1H-MRI在PCa放療中應(yīng)用的報道。Korenchan等［32］進行了1H-MRI在小鼠PCa放療計劃設(shè)計中的應(yīng)用研究，發(fā)現(xiàn)1H-MRI可通過兩種途徑（乳酸/丙酮酸值和pH值）對靶區(qū)高、低分化區(qū)域進行成像。圖7為相關(guān)研究［32］中1例應(yīng)用了1H-MRI的小鼠PCa靶區(qū)圖像，T2WI同1H-MRI融合圖像上高乳酸/丙酮酸值區(qū)域為高分化靶區(qū)（紅邊），低值區(qū)域為低分化靶區(qū)（藍邊）；相應(yīng)的低pH值區(qū)域為高分化靶區(qū)（紅邊），高值區(qū)域為低分化靶區(qū)（藍邊）。兩種途徑具有較好的一致性，且均與組織學分析結(jié)果一致。該項技術(shù)未來或許可用于人體試驗中，為PCa放療計劃設(shè)計中GTV和CTV邊界的檢驗提供參考。

圖7 小鼠PCa 1H-MRI途徑和結(jié)果［32］

3 小結(jié)

本綜述對傳統(tǒng)和最新f-MRI進行了較為全面的介紹，包括其在PCa放療中的作用原理和效果，旨在填補國內(nèi)空白和完善醫(yī)學影像理論體系，并為廣大相關(guān)從業(yè)者提供研究參考。f-MRI對優(yōu)化PCa放療計劃設(shè)計和位置驗證具有重要臨床價值，在提高放療效果的同時，f-MRI還可為療效評價提供可靠的參考。未來f-MRI研究重點在于以下幾方面：① f-MRI時降低體位固定所使用的熱塑膜或真空墊對其影響［33］；② 提高軟、硬件水平，從而降低圖像幾何失真和提高空間分辨率［34］；③ 建立國內(nèi)致力于f-MRI標準化的功能成像生物標志物聯(lián)盟［35］。