經直腸常規(guī)超聲及超聲造影對非肌層浸潤性膀胱癌診斷效能的研究

楊 銀，馬 賽，牛慶華，史秋生，杜聯(lián)芳，李 凡

上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院超聲科，上海 201620

膀胱癌發(fā)病率居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤首位［1］。根據腫瘤浸潤深度，膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）及肌層浸潤性膀胱癌，臨床上前者更為常見，占75%～80%［2］。NMIBC是早期膀胱癌，腫瘤局限于黏膜層或黏膜下層，未侵犯肌層，從臨床分期上包括Tis、Ta期及T1期，患者預后良好。區(qū)別于肌層浸潤性膀胱癌需行根治性膀胱切除術，NMIBC的主要治療方式是保留膀胱的經尿道膀胱腫瘤切除術（transurethral bladder tumor resection，TURBT），因此早期正確診斷NMIBC直接關系到患者手術決策的選擇及預后［3］。在多種影像學手段中，超聲以分辨率高、無輻射、操作便捷及動態(tài)顯像等優(yōu)勢成為篩查和診斷膀胱癌的首選影像學檢查方法［4］。

常規(guī)超聲可通過經腹部、經尿道及經直腸3種途徑對膀胱進行觀察，其中，經腹部途徑最常用，患者適度充盈膀胱后觀察膀胱各壁及膀胱內外病變情況［5］，但此途徑易受患者體型、膀胱充盈程度及腹腔氣體的干擾，影響病變檢出，尤其對小病灶檢出能力有限［6］。文獻［7-9］報道，經腹部途徑對膀胱癌診斷靈敏度存在較寬區(qū)間，為63%～100%。經尿道方式亦可有效地檢出膀胱病變，但臨床不常用。經直腸超聲（transrectal ultrasound，TRUS）檢查可避開腹腔氣體干擾，更近距離觀察膀胱，尤其對膀胱三角區(qū)及膀胱頸顯示效果更佳，已有學者［10-12］利用此方法探討對膀胱癌的診斷效果，得到初步結果。在常規(guī)超聲發(fā)現病變后，對其內部血流信號的探查是鑒別診斷的重要依據。彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）或能量多普勒血流成像（power Doppler flow imaging，PDFI）對細小低速血流信號顯示有限，且技術影響因素較多，如調節(jié)不當，則無法反映病變內實際血流情況。

超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是近20年發(fā)展起來的超聲新技術，此技術能實時動態(tài)且敏感地顯示組織及病變的微細循環(huán)［13-14］?；诖藘?yōu)勢，CEUS為腫瘤的早期檢出和正確診斷提供了一種有效的影像學方法。既往研究［15-17］證實，經腹部CEUS在膀胱癌的鑒別診斷、分化程度及分期評估中實現較高效能，但所納入的NMIBC病例較少。本研究擬以TRUS和CEUS聯(lián)合應用探討對NMIBC的診斷價值，并與經腹途徑進行對比。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧并分析2019年12月—2021年2月因膀胱病變入院進一步診治患者的影像學資料。納入標準：① 患者在膀胱鏡檢查前或行經尿道膀胱腫瘤切除術前完成膀胱超聲檢查；② 超聲檢查距離膀胱鏡檢查或手術切除時間間隔為1周內；③ 具備完善的臨床病史、膀胱鏡檢查結果或手術后病理學檢查結果；④ 惡性病變病理學檢查證實為NMIBC；⑤ 同時具備經腹部超聲（transabdominal ultrasound，TAUS）、TRUS及經直腸CEUS（transrectal-CEUS，TR-CEUS）檢查的影像學資料；⑥ 超聲圖像質量良好，在超聲圖像上能夠識別病變數目、位置及大小，膀胱各壁在圖像上顯示清晰，超聲資料與膀胱鏡及病理學檢查結果對應。所有患者在超聲檢查前取得知情同意書，患者無造影劑使用禁忌證。

1.2 儀器與方法

采用美國GE公司的Logiq E9和日本Canon公司的Aplio 500超聲診斷儀，凸陣探頭型號分別為C1-6及4C1，腔內探頭型號分別為IC5-9及11C3。TAUS檢查取平臥位，膀胱內尿液容積在100～150 mL［5］。掃查膀胱各壁，發(fā)現病變后凍結圖像，記錄膀胱病變部位、數目、大小、形態(tài)以及與肌層的關系，CDFI/PDFI觀察病變血流信號。TRUS檢查膀胱內尿液容積在50～80 mL，膀胱頂壁顯示深度在8 cm以內，避免位置過深其細節(jié)顯示不佳?；颊呷∽髠扰P位，屈髖屈膝，掃查膀胱各壁，發(fā)現病變后凍結圖像進行測量和記錄。Logiq E9及Aplio 500腔內探頭CEUS模式機械指數分別為0.12及0.04。造影劑使用意大利Bracco公司生產的聲諾維（SonoVue），并按廠家推薦方式配制。CEUS檢查以顯示出病變最大直徑及基底部為切面固定探頭，以周圍膀胱壁為參照。經肘靜脈快速團注造影劑4.8 mL，尾推5 mL生理鹽水，推注開始時同時計時，工作站同步錄制圖像。選擇雙幅模式，避免圖像在檢查過程中偏移。造影檢查持續(xù)觀察2 min，圖像以DICOM格式存儲。由1名高年資超聲科醫(yī)師完成TAUS和TRUS、CEUS檢查。

1.3 圖像、數據分析及判斷標準

常規(guī)超聲圖像分析病變位置、數目、大小、基底部寬窄程度、與肌層分界情況及CDFI/PDFI血流信號。膀胱惡性病變多表現為等或低回聲結節(jié)、表面菜花樣、基底較寬及基底部可見穿支血流信號；膀胱良性病變多表現為等或低回聲結節(jié)、息肉狀或扁平樣、基底部見細蒂且血流信號不明顯。膀胱壁肌層呈低回聲表現，當腫瘤未浸潤肌層時，肌層低回聲帶連續(xù)完整［18］，以上表現可準確評估時，記為可判定，否則為不確定。

CEUS時相可分為動脈期（注射造影劑后40 s內）及靜脈期（注射造影劑后40 s～2 min），將病變增強程度與其周圍正常膀胱壁進行對照。膀胱惡性病變多表現為動脈期快速增強，達峰高增強，在靜脈期病變造影劑消退緩慢，病變增強程度仍高于周圍膀胱壁；良性病變表現為動脈期緩慢增強，達峰時呈等或低增強，在靜脈期病變增強程度近似于或低于周圍膀胱壁，亦有病變可無明顯增強。膀胱壁肌層在CEUS圖像上為低增強，黏膜層呈高增強，當腫瘤未浸潤肌層時，低增強肌層連續(xù)完整［19-20］。以上表現可準確評估時，記為可判定，否則為不確定。由2名高年資超聲科醫(yī)師分別在雙盲情況下對常規(guī)超聲和CEUS圖像進行分析。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0軟件分析數據，計量資料符合正態(tài)分布的以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。以雙側P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者臨床資料和病理學檢查結果

2019年12月—2021年2月共247例膀胱病變患者具備膀胱鏡檢查前或TURBT術前CEUS檢查結果，按照納入標準，最終43例患者的65個病灶納入研究（圖1）。良惡性病變患者臨床信息見表1，惡性病變患者較良性病變患者更多出現血尿（P=0.012，表1）。65個病灶中惡性病變44個，良性病變21個，病變最大直徑2～24 mm，良惡性病變最大直徑的中位數分別為5（5，13）mm及8（5，12）mm，組間差異無統(tǒng)計學意義（Z=-1.715，P=0.086）。44個惡性病變包括高級別尿路上皮癌34個，低級別尿路上皮癌7個，低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮癌3個；15個惡性病變?yōu)門a期，29個為T1期。21個良性病變包括慢性炎癥伴尿路上皮增生17個，內翻性乳頭狀瘤1個，腺性膀胱炎3個。發(fā)病部位按三角區(qū)、底壁及側壁為一組（A組），頂前后壁為一組（B組）進行劃分，惡性病變分為A組39個及B組5個，良性病變A組14個和B組7個，良惡性組間分布差異無統(tǒng)計學意義。本研究中未發(fā)現同一患者良惡性病變混雜。

圖1 本研究患者納入流程圖

表1 43例膀胱病變患者的臨床信息

2.2 TRUS與TAUS對膀胱病變檢出效能的比較

TRUS與TAUS對NMIBC的檢出率分別為90.9%及68.2%（P=0.008，表2）。對直徑≤5 mm的NMIBC病變TRUS檢出率高于TAUS（P=0.008，圖2）。TRUS對于三角區(qū)、底壁、側壁的NMIBC病變的檢出率高于TAUS（P=0.010）。TRUS共漏診4個NMIBC，其中1個位于膀胱憩室，余3個為扁平隆起（≤5 mm）。對照膀胱鏡及術后病理學檢查結果，TRUS漏診9個良性病變，均為扁平隆起病變，TURBT術后證實為慢性炎癥或尿路上皮增生，其中7個病變直徑為2～5 mm，其余2個病變直徑大于10 mm。

表2 TRUS與TAUS檢出NMIBC的結果比較n（%）

圖2 NMIBC的TRUS及TR-CEUS超聲聲像圖表現

2.3 TRUS及聯(lián)合TR-CEUS后對NMIBC的診斷效能

膀胱病變的TRUS和TR-CEUS聲像圖表現見表3，其中TRUS檢出52個病變，惡性病變40個，良性病變12個；TR-CEUS檢出54個病變，惡性病變41個，良性病變13個。良惡性病變在形態(tài)上組間差異顯著（P=0.007）。良惡性病變在CEUS聲像上動、靜脈期增強程度征象組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）（圖3、4）。對于NMIBC與肌層關系的判定，TRUS及TR-CEUS準確判定率分別為60.0%（24/40）和92.7%（38/41）（P=0.001）。TRUS及聯(lián)合TR-CEUS后診斷NMIBC的靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值及陰性預測值見表4。

表3 NMIBC與膀胱良性病變在TRUS及TR-CEUS上聲像圖表現

圖3 NMIBC的TRUS及TR-CEUS超聲聲像圖表現

圖4 膀胱良性病變的TRUS及TR-CEUS超聲聲像圖表現

表4 TRUS及聯(lián)合TR-CEUS后對NMIBC的診斷效能

3 討 論

本研究探討TRUS聯(lián)合TR-CEUS對早期膀胱癌的診斷效能，結果發(fā)現相較于TAUS，TRUS能顯著提高≤5 mm的NMIBC及位于膀胱三角區(qū)、底壁及側壁膀胱病變檢出率，聯(lián)合TR-CEUS后，具有較高的診斷效能，其診斷靈敏度、特異度和準確度達90.9%，90.5%及90.8%，且顯著提升病變與肌層分界關系的評估準確度。

超聲是目前膀胱癌檢出、術前分期及術后復查的首選方法［21］。TAUS方式雖常用，但對扁平樣病變或直徑小于5 mm的病灶檢測能力有限［22-24］。TRUS能近距離觀察三角區(qū)、底壁及側壁腫瘤，而這些部位均為膀胱癌的好發(fā)部位。本研究結果證實，TRUS對≤5 mm的病變和位于膀胱三角區(qū)及底側壁的病變的檢出率明顯高于TAUS。但不容忽視的是，TRUS仍有可能漏診扁平形態(tài)的病變，本研究中3個扁平樣NMIBC及9個良性病變在TRUS上漏診。

膀胱癌早期檢出和術前有效分期直接關系患者手術方式的抉擇和患者預后評估。雖然TRUS能敏感地檢出病變，但對于小病變和早期病變鑒別診斷效能尚有限［25］。本研究結果顯示，TRUS對NMIBC的診斷準確度僅72.3%，考慮到小病變聲像圖表現特異度低，對其細小血流信號顯示能力有限；其次，TRUS對腫瘤與肌層關系的判定效能亦不高。CEUS以顯示組織或病變微細血管灌注為優(yōu)勢，具有較高精度［6，19，26］，且不易受病變大小影響，能更為準確反映病變內微細血管狀態(tài)。既往研究［27］表明，膀胱癌為富血供的腫瘤，在CEUS上呈“快進慢退高增強”表現，CEUS較常規(guī)超聲可顯著提升對膀胱癌的診斷準確度。本研究得到類似結果，在TRUS發(fā)現病變后，聯(lián)合CEUS對其進行鑒別診斷，診斷準確度明顯提升，可達90.8%。但我們注意到，由于炎性病變亦可呈富血供，當病變較小時，易與惡性病變表現重疊；而低度惡性潛能的病灶新生血管不豐富，可呈少血供，與良性病變表現重疊；本研究中有2個TURBT術后瘢痕處伴發(fā)炎癥呈高增強，而2個低度惡性潛能尿路上皮癌在CEUS上呈等增強，導致誤診。

準確判定腫瘤與肌層關系是膀胱癌分期的重要依據，由于肌層極少血供，在CEUS上呈低增強，可與富血供腫瘤形成鮮明對比，當腫瘤浸潤到肌層時，肌層會與腫瘤呈現同步高增強。有研究［19］表明，CEUS對Ta、T1及肌層浸潤性膀胱癌分期診斷靈敏度分別為75%、66%、91%，特異度分別為93%、86%及93%。本研究結果顯示，TR-CEUS較TRUS對病變與肌層關系判定效能顯著提升，為92.7%。

NMIBC易復發(fā)，在術后隨訪中，如能在復發(fā)病變較小時及時檢出，對降低膀胱癌進展風險和改善患者預后具有重要意義［28］。本研究納入11例患者17個復發(fā)惡性病灶，直徑為5～24 mm，經TRUS和TR-CEUS聯(lián)合使用后發(fā)現了16個病灶（94.1%）。膀胱鏡檢查是TURBT患者術后隨訪的推薦方法［29］，但對于術后尿道狹窄、膀胱灌注化療導致尿路感染的患者，膀胱鏡檢查有一定困難，TRUS聯(lián)合TR-CUES有望為膀胱鏡檢查禁忌患者提供一種替代方案。

本研究有一定局限性。首先，由于納入研究對象需具備TAUS、TRUS及TR-CEUS檢查資料，圖像質量良好，病理學檢查證實為NMIBC，所以樣本量較小，有待于后續(xù)擴大樣本量進一步研究；其次，由于常規(guī)超聲是CEUS檢查的基礎，本研究旨在探討經直腸與經腹部途徑對于膀胱小病變的檢出和診斷差異，故未對TR-CEUS與經腹部途徑CEUS進行比較；再次，本研究發(fā)現TRUS及TR-CEUS有助于≤5 mm病變的檢出，但對于扁平形態(tài)的病變仍存在漏診可能，如何提升此類病變的診斷效能有待于進一步研究。

綜上所述，TRUS較TAUS有助于NMIBC的檢出，尤其是對三角區(qū)、底側壁及5 mm以下的膀胱腫瘤，TRUS聯(lián)合TR-CEUS有助于病變的正確鑒別診斷及分期評估，有望為膀胱癌早期發(fā)現及TURBT術后隨訪提供一種有效便捷的檢查手段。