血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與子癇前期嚴重程度關(guān)系及對孕婦流產(chǎn)預(yù)測效能研究

崔 靜,朱俊美,張 燕

(1.西安經(jīng)開婦幼醫(yī)院產(chǎn)科,陜西 西安 710018;2.陜西省康復(fù)醫(yī)院婦產(chǎn)科,陜西 西安 710061;3.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院產(chǎn)二科,陜西 西安 710100)

子癇前期是妊娠中晚期最常見的并發(fā)癥之一,以新發(fā)高血壓、蛋白尿為主要特征,病情持續(xù)性進展,是導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)的重要因素[1]。關(guān)于子癇前期的病因、發(fā)病機制均未確切,缺乏特別有效的治療手段,臨床主要根據(jù)子癇前期的嚴重程度,予以相應(yīng)強度的治療干預(yù),目的是控制病情進展,改善妊娠結(jié)局。一直以來,臨床主要依據(jù)尿蛋白檢測、常規(guī)血液檢查、肝腎功能測定等用于評估子癇前期嚴重程度,指導(dǎo)臨床治療,然而上述檢查結(jié)果的影響因素較多,未能闡釋子癇前期的病理機制[2]。越來越多學(xué)者更青睞于尋找與子癇前期發(fā)病機制密切相關(guān)的指標(biāo),旨在量化評價病情嚴重程度,更準(zhǔn)確地預(yù)測流產(chǎn)發(fā)生,指導(dǎo)疾病的診治。國內(nèi)外最新研究[3-4]表明,子癇前期的發(fā)病很可能起源于胎盤的病理改變,進一步導(dǎo)致孕婦全身血管內(nèi)皮功能損傷,觸發(fā)血管痙攣,引起高血壓、臟器損傷等一系列癥狀?？扇苄约毎麅?nèi)皮因子(soluble endoglin,sEng)、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(soluble fms-like tyrosine kinase receptor-1,sFlt-1)、內(nèi)皮素-1(Endothelin-1,ET-1)和血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)均是反映血管內(nèi)皮功能的核心指標(biāo),有理由認為,血管內(nèi)皮功能指標(biāo)(sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF)獨立于尿蛋白檢測等傳統(tǒng)指標(biāo),在子癇前期的病情及預(yù)后評估中具有廣闊的應(yīng)用前景[5]。本研究以sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF評價血管內(nèi)皮功能,旨在分析血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與子癇前期嚴重程度的關(guān)系及對流產(chǎn)的預(yù)測效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2022年1月我院收治的114例子癇前期孕婦為觀察組,年齡22～46歲,平均(29.15±4.86)歲;產(chǎn)次0～3次,平均(1.89±0.65)次;孕前體重指數(shù)17～29 kg/m2,平均(23.85±1.27)kg/m2;孕周20～39周,平均(29.86±2.34)周;根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴重程度,分為輕度子癇前期組(79例)和重度子癇前期組(35例)。另選同期在我院接受產(chǎn)檢的正常孕婦為對照組,年齡21～45歲,平均(28.87±4.75)歲;產(chǎn)次0～4次,平均(1.91±0.58)次;孕前體重指數(shù)18～30 kg/m2,平均(23.96±1.34)kg/m2;孕周21～41周,平均(30.12±1.98)周;兩組孕婦一般資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)。病例納入標(biāo)準(zhǔn):年齡20～50歲;單胎妊娠;子癇前期孕婦符合中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會妊娠期高血壓疾病學(xué)組頒布《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》關(guān)于此病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],對照組孕婦規(guī)律產(chǎn)檢且結(jié)果正常;經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批同意,所有孕婦自愿參與入組,配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn):既往患有嚴重高血壓者;合并嚴重的肝、腎、肺功能衰竭者;近期服用改善血管內(nèi)皮功能的藥物者;患有可影響血管內(nèi)皮功能、尿蛋白水平的疾病者。

1.2 檢測方法 對照組孕婦在入組24 h及觀察組孕婦在確診時及產(chǎn)后24周時,抽取空腹靜脈血5 ml,離心處理15 min,轉(zhuǎn)速為3000 r/min,分離提取血清,儲存在-80 ℃冰箱中,待測。使用美國BIO-RAD伯樂-550型全自動酶標(biāo)儀,通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管內(nèi)皮功能指標(biāo)(sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF)在血清中的表達水平,檢測試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司(批號ml060112、ml038106、ml025100、ml064255)。在對照組孕婦在入組24 h及觀察組孕婦在確診時,采集24 h尿量,使用美國貝克曼AU2700全自動生化分析儀進行24 h尿蛋白定量檢測。

1.3 觀察指標(biāo) 比較觀察組與對照組、輕度子癇前期組與重度子癇前期組的血清sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF水平,分析子癇前期孕婦確診時及產(chǎn)后的血清sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF水平變化情況,使用Pearson相關(guān)性分析子癇前期孕婦血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與24 h尿蛋白水平的關(guān)系;隨訪觀察子癇前期孕婦的流產(chǎn)發(fā)生情況,使用受試者工作特征(ROC)曲線分析血清sEng、sFlt-1、ET-1聯(lián)合VEGF 對子癇前期孕婦發(fā)生流產(chǎn)的預(yù)測效能。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 觀察組血清sEng、sFlt-1、ET-1水平均高于對照組,VEGF水平低于對照組(均P<0.05),見表1。

表1 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.2 輕度子癇前期組與重度子癇前期組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 重度子癇前期組確診時血清sEng、sFlt-1、ET-1水平均高于輕度子癇前期組,VEGF水平低于輕度子癇前期組(均P<0.05),見表2。

表2 輕度子癇前期組與重度子癇前期組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.3 觀察組子癇前期孕婦確診時與產(chǎn)后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 在觀察組114例子癇前期孕婦中,產(chǎn)后24周獲得隨訪并配合血管內(nèi)皮功能指標(biāo)檢測共107例,占93.86%;觀察組產(chǎn)后血清sEng、sFlt-1、ET-1水平較確診時明顯降低,VEGF水平較確診時明顯升高(均P<0.05),見表3。

表3 觀察組子癇前期孕婦確診時與產(chǎn)后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.4 子癇前期孕婦血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與24 h尿蛋白水平的相關(guān)性 觀察組確診時24 h尿蛋白水平為(2.46±0.92)g,大于對照組的(0.24±0.11)g(P<0.05);經(jīng)Pearson相關(guān)性分析,觀察組確診時24 h尿蛋白水平與血清sEng、sFlt-1、ET-1水平呈正相關(guān)(r=0.287、0.316、0.347,均P<0.05),與VEGF水平呈負相關(guān)(r=-0.225,P<0.05)。

2.5 子癇前期孕婦血管內(nèi)皮功能指標(biāo)預(yù)測流產(chǎn)的ROC曲線 觀察組114例子癇前期孕婦中,流產(chǎn)發(fā)生率為8.77%(10/114);經(jīng)ROC曲線分析,血清sEng、sFlt-1、ET-1、VEGF預(yù)測子癇前期孕婦發(fā)生流產(chǎn)的AUC分別為0.624(敏感度為71.23%、特異度為74.61%,95%CI:0.327～0.920)、0.638(敏感度為69.42%、特異度為70.46%,95%CI:0.379～0.897)、0.629(敏感度為69.42%、特異度為71.24%,95%CI:0.331～0.926)、0.638(敏感度為65.64%、特異度為68.93%,95%CI:0.378～0.870),四者聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.943(敏感度為89.75%、特異度為91.37%,95%CI:0.000～1.000),大于單一指標(biāo)的AUC,見圖1。

圖1 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)預(yù)測子癇前期孕婦流產(chǎn)ROC曲線

3 討 論

子癇前期可導(dǎo)致母兒發(fā)生嚴重并發(fā)癥,除終止妊娠外,尚缺乏特別有效的治療方法,準(zhǔn)確地評估病情及預(yù)后,選擇最佳治療方案和終止妊娠時機,對控制病情和延長孕周具有重要的臨床意義。在子癇前期的發(fā)病過程中,伴隨著全身小動脈痙攣,并且血管內(nèi)皮功能損傷發(fā)生在子癇前期出現(xiàn)典型癥狀之前,國內(nèi)外研究認為,血管內(nèi)皮功能損傷累及全身血管,降低血管順應(yīng)性,可能是子癇前期發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[7-8]。由此認為,血管內(nèi)皮功能指標(biāo)異常與子癇前期的病情演變密切相關(guān)。sEng、sFlt-1、ET-1均可促進血管收縮,抑制VEGF生成,阻礙血管內(nèi)皮修復(fù),均是無創(chuàng)反映血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)[9-10],本研究以sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF評價子癇前期孕婦的血管內(nèi)皮功能作為切入點,并且與正常孕婦比較,結(jié)果顯示:觀察組確診時血清sEng、sFlt-1、ET-1水平均高于對照組,VEGF水平低于對照組;與此同時,觀察組產(chǎn)后血清sEng、sFlt-1、ET-1水平較確診時明顯降低,VEGF水平較確診時明顯升高;與Ives等[11]的研究結(jié)果相符,說明了子癇前期孕婦存在血管內(nèi)皮功能受損,血清sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF水平均與病情演變有關(guān),這可能與子癇前期孕婦機體炎癥免疫過度激活,來源于胎盤的炎性介質(zhì)增多,導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。由此推測,血管內(nèi)皮功能損傷導(dǎo)致孕婦血管舒張與收縮因子失衡,抑制子宮肌層螺旋小動脈重鑄,導(dǎo)致螺旋動脈狹窄,胎盤血液灌注減少,可能是子癇前期的發(fā)病機制之一。

隨著子癇前期的進展,發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險隨之增大,這可能與血管內(nèi)皮功能持續(xù)損傷,血管痙攣收縮增強有關(guān)[12]。Cerdeira等[13]研究表明血管內(nèi)皮功能損傷是促進子癇前期病情發(fā)展至子癇的機制。在本研究中,重度子癇前期組確診時血清sEng、sFlt-1、ET-1水平均高于輕度子癇前期組,VEGF水平低于輕度子癇前期組,提示重度子癇前期孕婦血清sEng、sFlt-1、ET-1水平更高,VEGF水平更低,存在明顯的血管內(nèi)皮功能損傷,出現(xiàn)這種病理改變很可能與子癇前期孕婦機體蓄積的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激,加重血管內(nèi)皮細胞損傷[14]。值得注意的是,也有研究顯示,重度子癇前期孕婦血管內(nèi)皮功能并不必然低于輕度子癇前期[15],與本研究結(jié)果不同,究其原因,考慮在于輕度和重度子癇前期均只代表確診時的狀態(tài)。鑒于任何程度的子癇前期可能存在血管內(nèi)皮功能損傷,且蛋白尿是判斷病情嚴重的重要依據(jù)[16]。對此,本研究使用Pearson相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)觀察組確診時24 h尿蛋白水平與血清sEng、sFlt-1、ET-1水平呈正相關(guān),與VEGF水平呈負相關(guān),進一步說明了血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與子癇前期嚴重程度密切相關(guān)。分析原因,考慮在于子癇前期的病情進展依賴血管內(nèi)皮功能損傷介導(dǎo)的血管痙攣,在血管內(nèi)皮功能損傷加劇的同時,導(dǎo)致腎損傷更嚴重,24 h尿蛋白水平升高。由此可見,子癇前期與血管內(nèi)皮功能損傷互為因果,相互促進病情進展,形成惡性循環(huán),有必要監(jiān)測子癇前期孕婦的血管內(nèi)皮功能指標(biāo),根據(jù)血管內(nèi)皮功能的變化情況,評估子癇前期嚴重程度,有助于為制定治療方案提供依據(jù)。

盡管子癇前期孕婦的血壓控制效果較佳,仍有較高的流產(chǎn)發(fā)生率,若提前準(zhǔn)確地評估流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險,具有重要的臨床意義[17]。既往研究表明,發(fā)生流產(chǎn)的子癇前期孕婦往往存在胎盤血流不足、子宮螺旋動脈微血栓形成等病理改變,與血管內(nèi)皮功能損傷導(dǎo)致血管通透性增大有關(guān)[18-19]。本研究初步驗證了血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與子癇前期嚴重程度的關(guān)系,預(yù)示著病情嚴重的子癇前期孕婦血管內(nèi)皮功能指標(biāo)異常明顯時,孕婦發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險可能顯著增大。通過ROC曲線分析結(jié)果顯示:血清sEng、sFlt-1、ET-1聯(lián)合VEGF預(yù)測子癇前期孕婦發(fā)生流產(chǎn)的AUC為0.943,大于單一指標(biāo)的AUC;說明血清sEng、sFlt-1、ET-1達到明顯升高和VEGF明顯降低的程度后,子癇前期孕婦發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險較大,這可能與血管內(nèi)皮功能損傷影響胎盤血管重鑄,減少胎盤血流灌注,導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常,介導(dǎo)流產(chǎn)發(fā)生有關(guān)。Brunt等[20]研究發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮功能損傷引起血管舒張因子分泌減少,血管收縮因子分泌增加,增強全身血管收縮,可能是子癇前期孕婦發(fā)生流產(chǎn)的重要原因,亦佐證了本研究觀點?；诒狙芯拷Y(jié)果,結(jié)合筆者臨床實踐,認為在子癇前期的圍產(chǎn)期管理中,應(yīng)對孕婦的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)持續(xù)保持關(guān)注,不斷評估病情,時刻警惕流產(chǎn)發(fā)生,積極予以治療。因此,在子癇前期的發(fā)病初期,改善孕婦的血管內(nèi)皮功能,有望成為治療子癇前期的新靶點,能否減少流產(chǎn)發(fā)生,需要日后深入研究予以驗證。 本研究的局限性為樣本量不多,未分析治療方案對其血管內(nèi)皮功能的影響;另外,產(chǎn)后隨訪時間不長,未觀察子癇前期孕婦血管內(nèi)皮功能與遠期心腦血管疾病的關(guān)系,有待日后擴大研究規(guī)模,深入分析孕期觸發(fā)遺傳因素對孕婦血管內(nèi)皮功能的影響,進一步明確子癇前期與血管重構(gòu)的關(guān)系及其發(fā)生血管內(nèi)皮功能損傷的機制。

綜上所述,子癇前期孕婦存在血管內(nèi)皮功能受損,血清sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF對評估病情嚴重程度、聯(lián)合預(yù)測流產(chǎn)發(fā)生均具有重要意義,且血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的檢測具有操作簡便、無創(chuàng)、廉價等優(yōu)點,適用于產(chǎn)檢,為子癇前期的早期診斷、病情評估提供新途徑。