小劑量骨化三醇聯(lián)合碳酸司維拉姆對(duì)血液透析病人慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常的影響

施小俊,陳天浩,萬(wàn) 華,崇曉鳳

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常大于3個(gè)月,并對(duì)病人健康造成影響的疾病[1]。CKD進(jìn)行性進(jìn)展可引起腎單位和腎功能不可逆喪失,最終發(fā)展為終末期腎病,嚴(yán)重影響病人生存和生活質(zhì)量,臨床通過(guò)維持性血液透析(maintenance hemodialiysis,MHD)對(duì)其進(jìn)行治療[2]。慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)是CKD病人接受維持性血液透析(maintenance hemodialiysis,MHD)治療期間出現(xiàn)的一種常見并發(fā)癥,能夠影響機(jī)體鈣磷代謝,繼而引發(fā)甲狀旁腺功能異常,降低病人生存率[3]。該并發(fā)癥發(fā)病率高,危害性大,一般應(yīng)用活性維生素D、鈣磷結(jié)合劑等藥物進(jìn)行防治[4]。然而有研究[5]表明MHD和傳統(tǒng)CKD-MBD藥物治療均會(huì)加重病人血管鈣化程度,使心血管事件的發(fā)生率大大增加,因此,臨床工作應(yīng)當(dāng)對(duì)降低病人血鈣水平予以重視。碳酸司維拉姆是一種新型非含鈣磷結(jié)合劑,能夠抑制胃腸道對(duì)磷的吸收,同時(shí)通過(guò)與磷酸根以氫鍵結(jié)合并隨糞便排出,起到降磷的效果,不良反應(yīng)較少[6]。骨化三醇是維生素D受體激動(dòng)劑,能夠延緩血管鈣化[7]。本研究對(duì)CKD-MBD病人采用小劑量骨化三醇聯(lián)合碳酸司維拉姆進(jìn)行治療并觀察臨床療效,現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月至2020年11月我院收治的84例MHD病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2017年全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)制定CKD-MBD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];(2)年齡≥18周歲;(3)規(guī)律透析,2～3次/周;(4)治療前2周內(nèi)曾服用骨化三醇或碳酸司維拉姆;(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄;(2)合并其他繼發(fā)性高血壓;(3)嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病;(4)合并嚴(yán)重的心、肝功能不全;(5)妊娠或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組,各42例。2組病人均滿足納排標(biāo)準(zhǔn),一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》原則,且病人或其家屬對(duì)治療方案知情并簽署知情同意書。

表1 2組病人一般資料比較

1.2 治療方法 2組病人每周均接受3次血液透析,透析方式為自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺,采用血液透析機(jī)(GAMBRO AK96)進(jìn)行血液透析,選用碳酸鹽透析液,每次透析4 h,同時(shí)嚴(yán)格控制飲食上磷的攝入量,遵醫(yī)囑服用磷結(jié)合劑。給予對(duì)照組病人碳酸司維拉姆片(Genzyme Europe B.V.,國(guó)藥準(zhǔn)字 J20130160,規(guī)格:800 mg)口服,800毫克/次,3次/天,餐中吞服。觀察組在此基礎(chǔ)上給予小劑量骨化三醇聯(lián)合口服,骨化三醇(R.P.Scherer GmbH&Co.KG,國(guó)藥準(zhǔn)字J20150011,0.25 μg)0.25微克/次,1次/天。持續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)療效評(píng)估[9]:血磷水平<1.78 mmol/L為顯效;血磷水平≥1.78mmol/L但較治療前降低超過(guò)25%為有效;其他情況為無(wú)效。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)血液生化指標(biāo):分別于治療前、治療1個(gè)月后及治療2個(gè)月后抽取病人空腹時(shí)靜脈血5 mL,低溫離心后取上清液,采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、白蛋白、血磷、血鈣和血清全段甲狀旁腺激素(intactparathyroid hormone,iPTH)水平。白蛋白含量<40 g/L時(shí)采用校正鈣作為血鈣水平。檢測(cè)儀器和試劑盒均由美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司提供。(3)腹主動(dòng)脈鈣化(abdominal aortic calcificatiom,AAC)積分:分別于治療前和治療2個(gè)月后對(duì)所有病人行腹部側(cè)位片檢查,采用kauppila半定量積分法對(duì)腹主動(dòng)脈鈣化狀況進(jìn)行AAC評(píng)分,主要依據(jù)腹主動(dòng)脈前壁及后壁鈣化斑塊的長(zhǎng)度評(píng)估,得分15～24分為重度鈣化,5～14分為中度鈣化,1～4分為輕度鈣化,0分為無(wú)鈣化[10]。(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況:隨訪6個(gè)月,記錄并比較2組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括消化系統(tǒng)反應(yīng)、便秘、嚴(yán)重高鈣血癥等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組病人臨床療效對(duì)比 觀察組病人總有效率為88.10%,高于對(duì)照組的69.05%(P<0.05)(見表2)。

表2 2組病人臨床療效對(duì)比[n;百分率(%)]

2.2 2組病人血液生化指標(biāo)對(duì)比 治療前2組病人hs-CRP、血磷、血鈣和iPTH水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療1個(gè)月及2個(gè)月后觀察組病人hs-CRP、血磷和iPTH水平均明顯降低且低于對(duì)照組(P<0.05～P<0.01),觀察組病人血鈣水平提升,但低于對(duì)照組(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 2組病人血液生化指標(biāo)對(duì)比

分組n鈣/(mmol/L) 治療前 治療1個(gè)月后 治療2個(gè)月后 iPTH/(pmol/L) 治療前 治療1個(gè)月后 治療2個(gè)月后 對(duì)照組421.95±0.212.25±0.20**2.39±0.26**452.23±75.41400.54±65.97*309.13±60.12**觀察組421.94±0.202.14±0.21*2.21±0.23**461.10±79.84350.49±49.56*243.55±52.46**t—0.222.463.360.523.935.33P—>0.05<0.05<0.01>0.05<0.01<0.01

2.3 2組病人治療前后AAC積分對(duì)比 治療前2組病人AAC積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后觀察組AAC積分均明顯提高(P<0.01),但觀察組提高幅度低于對(duì)照組(P<0.01)(見表4)。

表4 2組病人治療前后AAC積分對(duì)比分)

2.4 2組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率7.14%與對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率11.90%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表5)。

表5 2組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n;百分率(%)]

3 討論

CKD進(jìn)行性進(jìn)展可引起腎單位和腎功能不可逆喪失,從而表現(xiàn)為以水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、代謝產(chǎn)物和毒物潴留、內(nèi)分泌失調(diào)為臨床特征的慢性腎衰竭,最終可發(fā)展為終末期腎病[11]。流行病學(xué)研究[12]表明,我國(guó)18歲以上成年人CKD患病率高達(dá)10.8%,嚴(yán)重影響病人生存和生活質(zhì)量。MHD是臨床廣泛應(yīng)用且效果顯著的腎臟替代療法,大大延長(zhǎng)了病人的生存時(shí)間,但其仍不能真正代替正常腎臟的代謝及內(nèi)分泌功能,長(zhǎng)期接受MHD的病人可能會(huì)發(fā)生一系列的并發(fā)癥[13],例如繼發(fā)性甲狀膀腺功能亢進(jìn)、外圍神經(jīng)病變或慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)。其中,CKD-MBD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,發(fā)病率逐年上升。該疾病主要表現(xiàn)為活性維生素D缺乏、鈣磷代謝紊亂、全身皮膚瘙癢、骨折、關(guān)節(jié)疼痛、骨骼畸形等[14]。長(zhǎng)期鈣磷代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致病人血清鈣磷沉積于血管、軟組織、心臟瓣膜,引起動(dòng)脈發(fā)生一系列病理改變,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、粥樣硬化,形成心臟重構(gòu)、左心室肥大,增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。骨的主要變化為骨礦化、骨轉(zhuǎn)化、骨容積及強(qiáng)度異常等,約60%為高轉(zhuǎn)化性腎性骨病[16]。目前臨床針對(duì)該疾病以防治為主,通過(guò)藥物治療和甲狀旁腺切除術(shù)來(lái)減少轉(zhuǎn)移性鈣化,防止骨骼病變。然而有研究[17]表明,我國(guó)臨床學(xué)者在治療CKD-MBD過(guò)程中,血磷、血鈣及PTH 控制達(dá)標(biāo)率普遍較低,因此控制血磷、血鈣及PTH是防治重點(diǎn)。

碳酸司維拉姆是一種新型非含鈣磷結(jié)合劑,主要成分為碳酸多聚丙烯酰胺,可通過(guò)離子鍵和氫鍵與磷結(jié)合,抑制磷的吸收,從而降低血磷水平,改善血脂代謝,減少血管鈣化,降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。目前其在腎臟疾病中的應(yīng)用逐漸廣泛,例如,李靖等[19]通過(guò)對(duì)終末期腎臟病并發(fā)高磷血癥病人采用口服碳酸司維拉姆片的方式進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)病人血磷、血鈣和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低。賀丹等[20]的研究得到同樣結(jié)論,然而對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用碳酸司維拉姆的安全性仍然存疑,結(jié)果顯示服用病人發(fā)生的主要不良反應(yīng)有惡心、上腹不適、腹瀉、消化不良和便秘等,同時(shí)還可發(fā)生低鈣血癥。骨化三醇是選擇性的維生素D受體激動(dòng)劑,已有研究[21-22]表明,骨化三醇含量低是促進(jìn)血管鈣化的危險(xiǎn)因素,而該藥物能夠刺激成骨細(xì)胞形成,預(yù)防骨性營(yíng)養(yǎng)不良,且對(duì)延緩血管鈣化有一定的意義。近年來(lái),有學(xué)者提出將骨化三醇與碳酸司維拉姆聯(lián)合應(yīng)用于MHD治療中,結(jié)果顯示聯(lián)合治療組病人降低血磷和 PTH 濃度效果較單獨(dú)治療組更好,且血鈣濃度上升幅度小,能夠延緩血管鈣化[23],提示聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單獨(dú)治療。

本研究所有病人均進(jìn)行連續(xù)2個(gè)月的MHD以及碳酸司維拉姆藥物治療,其中觀察組聯(lián)合小劑量骨化三醇治療,結(jié)果顯示,觀察組總有效率(88.10%)顯著高于對(duì)照組(69.05%)(P<0.05),說(shuō)明聯(lián)合用藥效果確切。hs-CRP是反映炎癥反應(yīng)最敏感的指標(biāo),已被認(rèn)為是多種心腦血管疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究于治療前后對(duì)MHD病人進(jìn)行hs-CRP水平檢測(cè),發(fā)現(xiàn)治療后觀察組hs-CRP水平顯著降低且低于對(duì)照組(P<0.05),說(shuō)明聯(lián)合用藥能夠有效改善病人微炎癥狀態(tài),對(duì)疾病預(yù)后有利。高水平血磷、血鈣是CKD-MBD病人病情惡化的危險(xiǎn)因素,血磷、血鈣水平異常會(huì)促進(jìn)甲狀旁腺細(xì)胞不斷增值,導(dǎo)致iPTH分泌增加。iPTH作用于破骨細(xì)胞,促使其進(jìn)一步釋放鈣磷入血,此外,由于病人靶器官對(duì)iPTH反應(yīng)能力下降,促使機(jī)體分泌更多,形成惡性循環(huán),加重病情。血磷、血鈣及iPTH均為延緩病程進(jìn)展的重要控制指標(biāo)。本研究檢測(cè)病人治療前后血磷、血鈣及iPTH水平,結(jié)果顯示治療后觀察組血磷、iPTH水平比治療前顯著降低且低于對(duì)照組,血鈣水平顯著提高,但對(duì)照組高于觀察組(P<0.05～P<0.01)。結(jié)果表明,相較于單純使用碳酸司維拉姆治療,聯(lián)合小劑量骨化三醇治療能夠更加有效地控制病人血磷、血鈣及iPTH水平。對(duì)2組病人進(jìn)行AAC評(píng)分,發(fā)現(xiàn)治療后觀察組病人AAC積分仍較治療前提高,但幅度較小,顯著低于對(duì)照組(P<0.01),說(shuō)明聯(lián)合用藥具有延緩血管鈣化的作用。比較兩種用藥方案的安全性,發(fā)現(xiàn)觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.14%低于對(duì)照組的11.90%,但2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),結(jié)果表明聯(lián)合用藥不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述,MHD病人在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用小劑量骨化三醇和碳酸司維拉姆能夠有效降低血磷和iPTH水平,改善微炎癥狀態(tài),延緩血管鈣化,提高治療效果,安全性良好,值得臨床推廣。