肺動(dòng)脈內(nèi)異物致肺栓塞伴急性免疫性溶血1 例

謝瓊妮（Xie Qiongni），韋敏（Wei Min），劉琴（Liu Qin），謝春紅（Xie Chunhong），韓秋麗（Han Qiuli），潘秋燕（Pan Qiuyan），楊建青（Yang Jianqing），黃錦雄（Huang Jinxiong）?

1．柳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，柳州 545006；2．柳州市人民醫(yī)院放射科，柳州 545006；3．柳州市人民醫(yī)院輸血科，柳州 545006；4．柳州市人民醫(yī)院肝膽外科，柳州 545006；

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是一種常見、多發(fā)病，臨床表現(xiàn)無特異性，容易出現(xiàn)漏診或誤診，病死率高。 此外，PE 可由多種原因引起，查找與治療導(dǎo)致PE 的原發(fā)疾病，做好PE 的早期診斷、鑒別診斷和尋找病因，對降低PE 的病死率和改善遠(yuǎn)期預(yù)后有重要意義。

地中海貧血（thalassaemia，TM）是由于珠蛋白基因異常，導(dǎo)致珠蛋白鏈比例失衡，引起血紅蛋白合成不足和過剩的珠蛋白鏈在紅細(xì)胞內(nèi)聚集成不穩(wěn)定產(chǎn)物的遺傳性貧血性疾病。 臨床表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血、無效紅細(xì)胞生成及溶血。 α 地中海貧血為α 珠蛋白基因缺失或點(diǎn)突變引起，?α4．2和?α3．7是最常見的α 地中海貧血基因型［1］。 輸血依賴型地中海貧血產(chǎn)生不規(guī)則抗體風(fēng)險(xiǎn)較高，導(dǎo)致交叉配血不合，影響輸紅細(xì)胞療效及安全性。 因此，對這類患者進(jìn)行不規(guī)則抗體篩查尤為重要。 本文對1 例α 地中海貧血左肺上葉肺動(dòng)脈內(nèi)異物致肺栓塞合并交叉配血不合急性免疫性溶血臨床案例進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，旨在加深對PE 病因診斷重要性的認(rèn)識，以及總結(jié)交叉配血不合急性免疫性溶血的地貧患者治療經(jīng)驗(yàn)，以期提高PE 病因診斷水平及地中海貧血患者因交叉配血不合導(dǎo)致急性免疫性溶血的治療水平。 本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過［倫理審批號：2023（KY?E?01）］，患者知情并同意該病案以個(gè)案報(bào)道的形式發(fā)表。

1 病例資料

患者男，36 歲，漢族，因“咳嗽伴痰中帶血10天”于2022 年8 月14 日首次入院。 患者于2022 年8 月初出現(xiàn)咳嗽，陣發(fā)性，伴痰中帶血，色鮮紅，無胸痛、呼吸困難，無低熱、盜汗、消瘦等。 既往史：7 歲時(shí)診斷地中海貧血，多次輸血，平均3 月輸紅細(xì)胞1次，每次1～2 U，病情均好轉(zhuǎn)。 查體：貧血貌，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音，肝肋下未觸及，巨脾：Ⅰ線：8 cm，Ⅱ線：9 cm，Ⅲ線：－1 cm。 實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC 6．88×109／L，Hb 75 g／L，PLT 292×109／L，呈小細(xì)胞低色素性貧血；血型鑒定：O 型Rh（D）陽性；CRP：6．76 mg／L；葡萄糖?6?磷酸脫氫酶活性：227 IU；血清鐵蛋白：2 547 ng／mL；T?SPOT：陽性；地中海貧血基因篩查：α 型地中海貧血（??／?α4．2）。 輔助檢查： CT肺動(dòng)脈造影（ computed tomography pulmonary angiography，CTPA）：左肺動(dòng)脈干肺栓塞，左側(cè)支氣管動(dòng)脈顯示（1 支），左肺上葉尖后段炎癥性病變。 診斷：①支氣管動(dòng)脈畸形并咯血；②肺動(dòng)脈血栓栓塞癥（低危組）；③繼發(fā)性肺結(jié)核；④α 型地中海貧血（HbH 病基因型：??／?α4．2）；⑤G?6?PD 缺乏。2022 年8 月17 日起反復(fù)發(fā)熱，體溫最高39．9 ℃，8 月22 日復(fù)查Hb 55 g／L，于8 月23 日及26 日分別輸注O 型Rh（D）陽性去白紅細(xì)胞1．5 U，復(fù)查Hb 升至63 g／L。 住院期間接受了抗結(jié)核、低分子量肝素鈣抗凝治療，病情好轉(zhuǎn)后出院。

2022 年9 月10 日患者因“咯血6 小時(shí)”再次入院，量約150 mL，伴發(fā)熱，體溫37．6 ℃，查血常規(guī)：WBC 7．03×109／L，Hb 51 g／L，PLT 168×109／L。CRP：16．60 mg／L。 胸部CT：左肺上葉尖后段感染；左肺上葉肺動(dòng)脈走行區(qū)細(xì)條狀稍高密度影，異物待排（圖1）。 患者咯血癥狀無改善，未見明確肺結(jié)核診斷依據(jù)，停用抗結(jié)核治療。 患者經(jīng)哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合伏立康唑抗細(xì)菌及真菌感染，低分子肝素鈣抗凝，葉酸及維生素B12 片補(bǔ)充造血原料，治療效果差。 為明確咯血原因及肺部病變性質(zhì)，患者有手術(shù)適應(yīng)證，但血紅蛋白進(jìn)行性下降，無手術(shù)條件。 為提升血紅蛋白，為手術(shù)創(chuàng)造條件，于9 月11 日及12 日分別輸注O 型Rh（D）陽性去白紅細(xì)胞2 U，復(fù)查Hb 升至58 g／L。9 月14 日患者解濃茶樣尿，伴乏力，重度貧血貌、皮膚鞏膜輕度黃染，Hb 下降至54 g／L，提示存在急性血管內(nèi)溶血，于9 月15 日凌晨輸注O 型Rh（D）陽性洗滌紅細(xì)胞2 U，輸血結(jié)束后3 h 患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，體溫39 ℃，伴咯血，予堿化尿液、加強(qiáng)抗感染、補(bǔ)充造血原料，并于9 月18 日起使用甲潑尼龍40 mg，每日一次治療。 9 月19 日患者乏力加重、呼吸急促，尿色加深，復(fù)查Hb 27 g／L，Hct 9．9%；TBIL 26．2 μmol／L；DBIL 8．4 μmol／L；IBIL 17．8 μmol／L；LDH 571．6 U／L；血漿游離血紅蛋白：117．52 mg／L；血清結(jié)合珠蛋白：0．02 g／L；直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性，抗體篩查試驗(yàn)陽性；尿常規(guī)：尿膽紅素1＋，尿膽原：70 μmol／L。 提示為免疫性血管內(nèi)溶血，洗滌紅細(xì)胞輸注無效，存在溶血危象，緊急聯(lián)系輸血科進(jìn)行配血，發(fā)現(xiàn)交叉配血不合。 結(jié)合血漿不規(guī)則抗體鑒定結(jié)果，初步考慮該患者存在Ec 抗體及其他尚未明確的不規(guī)則抗體。 因病情危重，輸注洗滌紅細(xì)胞后溶血加重，血紅蛋白下降，甲潑尼龍治療效果差，患者無經(jīng)濟(jì)條件使用利妥昔單抗，立即予以血漿置換治療共3 次（置換血漿量40 mL·kg?1·次?1，置換液為新鮮冰凍血漿及冰凍血漿），同時(shí)啟動(dòng)《特殊情況緊急搶救輸血推薦方案》［2］，并對該患者進(jìn)一步進(jìn)行血清學(xué)檢測，確定其Rh 血型為CCDee，Kidd 血型JK（a?b＋），血清鑒定出抗?Ec 及抗?Jka不規(guī)則抗體（廣西壯族自治區(qū)血液中心完成），給予O 型Rh（D）陽性且Ec 及Jka抗原陰性洗滌紅細(xì)胞共7 U（分別于9 月21 日、22 日、24 日輸注）。 1 周后患者肺部感染得到控制，復(fù)查血紅蛋白穩(wěn)步提升（圖2），紅細(xì)胞輸注有效，血清膽紅素降至正常，無遲發(fā)性溶血反應(yīng)，病情好轉(zhuǎn)。

圖2 血紅蛋白濃度變化趨勢圖

2022 年10 月9 日復(fù)查Hb 99 g／L，DAT 弱陽性，抗體篩查試驗(yàn)陽性。 CTPA：左肺動(dòng)脈肺栓塞栓子較前增大；左肺上葉尖后段感染較前吸收；左肺上葉肺動(dòng)脈走行區(qū)細(xì)條狀稍高密度影，伴遠(yuǎn)端新見積氣，異物待排。 經(jīng)多學(xué)科會(huì)診，認(rèn)為：在充分抗凝治療之后，左肺栓子增大，內(nèi)科治療效果差，需手術(shù)治療，10 月20 日全麻下行胸腔鏡左肺動(dòng)脈異物取出術(shù)，術(shù)中于左肺動(dòng)脈內(nèi)見一根牙簽，長約5．5 cm（圖3）。 患者圍手術(shù)期無需依賴輸血。 術(shù)后血紅蛋白穩(wěn)定在73 g／L 以上，癥狀持續(xù)改善，脾臟較前縮小，左肋下4．5 cm 指可觸及。 患者病情好轉(zhuǎn)，激素逐漸減量，并于11 月1 日停用甲潑尼龍。 密切隨訪患者無不適主訴，12 月7 日血紅蛋白恢復(fù)至90 g／L，疾病獲得良好轉(zhuǎn)歸。

圖3 經(jīng)胸腔鏡下完整取出的異物

2 討論

肺栓塞是由內(nèi)源性或外源性栓子堵塞肺動(dòng)脈或其分支引起的肺循環(huán)障礙，其發(fā)病率為0．05% ～0．2%，易漏診及誤診，死亡率占10%～30%，是心血管疾病死亡的第三大常見原因［3?4］。 明確PE 病因，有助于預(yù)防PE 復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。 CTPA 是目前診斷PE 的金標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)主要表現(xiàn)為肺動(dòng)脈干增大、充盈缺損，需注意與偽影、急性非血栓性PE 如脂肪栓塞、氣體栓塞、大動(dòng)脈炎相鑒別［5］。 回顧分析本臨床案例，該患者排除下肢深靜脈血栓形成，近3 月無外傷史及手術(shù)史，CTPA 提示左上肺動(dòng)脈血栓栓塞，多次復(fù)查影像學(xué)均提示左上肺動(dòng)脈走行區(qū)稍高密度影，高度懷疑異物。 后經(jīng)手術(shù)證實(shí)肺內(nèi)異物為1 根長約5．5 cm 牙簽。 組織病理學(xué)回報(bào)未見真菌及結(jié)核分枝桿菌感染依據(jù)。 患者咯血、發(fā)熱、肺栓塞癥狀系左上肺動(dòng)脈內(nèi)異物所致，當(dāng)去除異物之后，疾病痊愈，由此可見病因診斷的重要性。 患者無異物吸入史，1 年前有醉酒后外傷史，前胸壁受到不明物質(zhì)劇烈撞擊。 結(jié)合胸部影像資料及術(shù)中所見，推測牙簽在劇烈撞擊過程中穿透胸壁刺穿肺動(dòng)脈，導(dǎo)致肺部感染及肺動(dòng)脈血栓栓塞，臨床表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、咯血，易誤診為肺結(jié)核、肺惡性腫瘤。 關(guān)于地中海貧血患者伴肺動(dòng)脈內(nèi)異物致肺栓塞的臨床病例在國內(nèi)外文獻(xiàn)中少有報(bào)道。 因此，在臨床上遇到反復(fù)咯血患者，需要仔細(xì)地詢問病史，并進(jìn)行全面的體格檢查，尤其是治療效果差者，且病因不明者可考慮外科手術(shù)治療，盡早明確診斷。 本例患者在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，采用微創(chuàng)手術(shù)的方式，在胸腔鏡下徹底清除異物、取血栓及切除病變肺段，減少患者創(chuàng)傷，避免了遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生，獲得良好轉(zhuǎn)歸。

地中海貧血患者，尤其是輸血依賴型，反復(fù)輸注紅細(xì)胞，產(chǎn)生不規(guī)則抗體的風(fēng)險(xiǎn)較高［6?7］。 不規(guī)則抗體是一種由多次輸血或妊娠引起的血清特異性抗體，又稱意外抗體，指除ABO 血型系統(tǒng)抗?A 和抗?B以外的其他紅細(xì)胞血型系統(tǒng)抗體，是引起疑難配血、溶血性輸血反應(yīng)及新生兒溶血的主要因素。 不規(guī)則抗體分為IgG 和IgM 類，IgG 類能夠引起輸血不良反應(yīng)，在臨床輸血中有重要意義。 Rh 血型系統(tǒng)是除ABO 血型以外的一個(gè)最為復(fù)雜和重要的紅細(xì)胞血型系統(tǒng)，按免疫原性強(qiáng)弱順序由強(qiáng)到弱分為D、E、C、c、e，其中E 抗原的抗原性僅次于D 抗原。 中國人群中不規(guī)則抗體檢出率約為0．2%，其中Rh 血型系統(tǒng)的抗?E 抗體檢出率較高，我國漢族人群中E 抗原陽性率約占53%［8］。 抗?Ec 是常見的Rh 血型系統(tǒng)復(fù)合抗體，約占7．6%［9］，在臨床輸血工作中檢出抗?E 往往需進(jìn)一步確定是否合并抗?c。 本例血清中抗?E 和抗?c 作為復(fù)合體存在。 一項(xiàng)納入102 名孕婦的回顧性隊(duì)列研究指出，抗?c 可導(dǎo)致輕到中度的新生兒溶血性疾病，抗?E 通常也與輕至中度溶血性疾病有關(guān)，且預(yù)后良好，而抗?Ec 復(fù)合抗體則與嚴(yán)重的胎兒或新生兒不良結(jié)局相關(guān)，包括流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)死亡或圍產(chǎn)期死亡［10］。 Kidd 屬于一種稀有血型，主要由Jka和Jkb2 個(gè)抗原組成。 Kidd 血型抗原免疫原性較弱，抗體檢出率較Rh 系統(tǒng)抗體低。 Jka抗體絕大部分為IgG 類抗體，在血清中極不穩(wěn)定，長期不受抗原刺激時(shí)抗體消失迅速，常容易漏檢，再次接受抗原陽性紅細(xì)胞會(huì)迅速產(chǎn)生記憶性抗體，抗體效價(jià)劇增，并激活補(bǔ)體引起溶血反應(yīng)［11］。 本例患者含有抗?Ec 及抗?Jka抗體，血清中同時(shí)存在2 個(gè)血型系統(tǒng)的不規(guī)則抗體。 我們對近年來報(bào)道的血液病患者伴不規(guī)則抗體致紅細(xì)胞輸注無效相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，總結(jié)患者的不規(guī)則抗體檢出情況及輸血相關(guān)臨床特征（表1）［7，9?15］。 共納入7 篇文獻(xiàn)，7 位患者平均年齡52．9 歲，既往均有輸血史，多次輸血無效。 對上述患者進(jìn)行抗體特異性鑒定，篩選相應(yīng)抗原陰性且配血相合的紅細(xì)胞進(jìn)行輸注，無不良反應(yīng)，均獲得較好療效。 因此，對于需要反復(fù)輸血的患者，產(chǎn)生不規(guī)則抗體風(fēng)險(xiǎn)增加，輸血前需進(jìn)行不規(guī)則抗體鑒定并明確抗體性質(zhì)，選擇相應(yīng)抗原陰性且交叉配血相合的紅細(xì)胞進(jìn)行輸注，是紅細(xì)胞輸注安全有效的保障。臨床輸血工作中已將供受者ABO 及RhD 血型抗原列為輸血前常規(guī)檢測項(xiàng)目，尚未將RhE、C、c、e、Jka等其他稀有血型抗原列入常規(guī)檢測范圍，ABO 及Rh 抗原以外的其他抗原非同型輸注會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生不規(guī)則抗體，再次輸血容易引起交叉配血不合及嚴(yán)重溶血反應(yīng)。 對于需多次輸血、抗體篩查陽性患者，除ABO 及RhD 同型相容性輸注外，輸血前應(yīng)注意檢測稀有血型抗原及鑒定不規(guī)則抗體，選擇ABO、Rh 及其他重要血型相同的多份同型血液進(jìn)行交叉配血，選擇“最小不相容性”即交叉配血反應(yīng)最弱的血液進(jìn)行輸注［16］。

表1 血液病患者伴不規(guī)則抗體致紅細(xì)胞輸注無效相關(guān)文獻(xiàn)分析

本例患者因嚴(yán)重貧血、出現(xiàn)缺氧癥狀、交叉配血不合，而進(jìn)行緊急輸注紅細(xì)胞搶救。 參照《交叉配血不合或／和抗體篩查陽性患者緊急搶救輸血推薦方案》［2］，輸血科篩選了與患者ABO、Rh 同型即Ec、Jka抗原陰性，且交叉配血陰性的供者紅細(xì)胞進(jìn)行輸注。 輸血后進(jìn)行監(jiān)測及療效評價(jià)，紅細(xì)胞輸注安全有效，但療效維持時(shí)間約1 月余，溶血性貧血再次加重。 究其原因?yàn)楫愇飳?dǎo)致PE、肺部感染誘因仍然存在，此外，該患者體內(nèi)存在不規(guī)則抗體等，導(dǎo)致激素療效差。 對于激素治療效果差的嚴(yán)重免疫性溶血性貧血患者，利妥昔單抗可靶向清除產(chǎn)生自身抗體的B 淋巴細(xì)胞，作為二線治療藥物，目前逐漸被應(yīng)用于難治性自身免疫性溶血性貧血［17］。 自身免疫性溶血性貧血采用治療性血漿置換（therapeutic plasma exchange，TPE）相關(guān)文獻(xiàn)多為病例報(bào)告或單中心回顧性研究，證據(jù)等級低；美國單采協(xié)會(huì)（the American Society for Apheresis，ASFA）指南指出：TPE 對具有自身抗體的嚴(yán)重自身免疫性溶血性貧血患者作為Ⅲ類適應(yīng)癥2C 級推薦，即治療此類疾病TPE 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，最佳治療決策需個(gè)體化［18］。 由于該患者因經(jīng)濟(jì)困難原因未選擇使用利妥昔單抗，而采用TPE。 文獻(xiàn)報(bào)道TPE 可有效清除血漿中包括引起溶血的免疫復(fù)合物、自身抗體等多種致病物質(zhì)，降低對紅細(xì)胞的破壞，對于激素聯(lián)合人免疫球蛋白及利妥昔單抗治療無反應(yīng)的自身免疫性溶血性貧血患者，在加用TPE 后取得了很好的療效，且起效迅速，為免疫抑制劑起效或下一步治療贏得時(shí)間［19?20］。 TPE聯(lián)合紅細(xì)胞輸注，其療效也明顯優(yōu)于去白紅細(xì)胞懸液及洗滌紅細(xì)胞輸注，且不良反應(yīng)無明顯增加，因此，TPE 可作為重癥免疫性溶血搶救措施，特別是激素治療無效時(shí)，可盡早啟用TPE［21?22］。 該病例連續(xù)進(jìn)行3 次TPE 聯(lián)合輸注交叉配血反應(yīng)最弱的紅細(xì)胞后，改善了貧血，為手術(shù)創(chuàng)造了條件。

綜上所述，在臨床遇到地中海貧血出現(xiàn)交叉配血不合急性免疫性溶血的患者，需要仔細(xì)地詢問病史，并進(jìn)行全面的體格檢查，尋找誘發(fā)／加重溶血的病因，并及時(shí)予以去除；對于糖皮質(zhì)激素、輸紅細(xì)胞療效差者，及時(shí)啟動(dòng)TPE 或聯(lián)合使用利妥昔單抗，對改善患者預(yù)后有重要意義。

作者貢獻(xiàn)聲明謝瓊妮、黃錦雄負(fù)責(zé)撰寫文章；韋敏、劉琴、謝春紅負(fù)責(zé)收集、分析并整理病例數(shù)據(jù)；韓秋麗、潘秋燕、楊建青負(fù)責(zé)病例會(huì)診分析、指導(dǎo)文章修改；黃錦雄負(fù)責(zé)修改文章和指導(dǎo)，所有作者均同意文章發(fā)表

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

致謝感謝柳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科班春梅、楊飛燕提供病例數(shù)據(jù)、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科覃雪軍、胸外科黃維佳、曹健斌、輸血科李麗敏提供病例會(huì)診分析意見