不同劑量鹽酸戊乙奎醚對急性有機磷農(nóng)藥中毒治療效果及安全性比較

陳付麗 徐邦夫 朱德才

急性有機磷殺蟲劑中毒(AOIP)是高發(fā)急危重癥,發(fā)病急,死亡率高,主要致毒機制為抑制膽堿酯酶,導致多汗、肺水腫、全身肌纖維顫動、呼吸麻痹以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害[1]。傳統(tǒng)AOIP搶救方法以阿托品聯(lián)合復能劑為主,但大劑量使用阿托品有較大的毒副作用,導致阿托品中毒[2]。鹽酸戊乙奎醚是一種高選擇性M1M3受體阻斷劑,還具有安全窗大、不良反應少的優(yōu)勢[3]。本研究探究不同劑量鹽酸戊乙奎醚急診干預對AOIP的搶救效果,評估中高劑量鹽酸戊乙奎醚在患者搶救中的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入界首市人民醫(yī)院急診搶救的急性有機磷農(nóng)藥中毒患者。選擇2019年8月至2021年12月85例AOPP作為研究對象,其中男36例,女49例;年齡16～68歲,平均年齡(48.23±22.35)歲。隨機分為低劑量組(n=43例)和高劑量組(n=42例);2組患者服藥史及一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性?；颊呒凹覍倬鶎ρ芯績?nèi)容知情同意,本研究經(jīng)醫(yī)院臨床研究倫理委員會審查通過。見表1。

表1 2組患者一般中毒情況比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①急性有機磷農(nóng)藥中毒史明確,服藥劑量5～200 ml;②服毒12 h內(nèi);③具有AOPP臨床表現(xiàn)及輔助檢查特征;④來我院前除洗胃、導瀉等一般治療外,未經(jīng)過特殊治療。

1.2.2 排除標準:①非口服途徑急性有機磷農(nóng)藥中毒者;②合并其他農(nóng)藥中毒患者;③既往合并嚴重系統(tǒng)性疾病如心力衰竭、肝硬化失代償期、腦卒中、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等患者;④哺乳期及妊娠期患者。

1.3 方法

1.3.1 基礎性急診措施:迅速采集患者血尿標本做常規(guī)檢查及膽堿酯酶檢查。徹底清除患者體表及胃內(nèi)殘余毒物:用溫水清洗患者口腔口周及體表衣服處的有機磷農(nóng)藥殘余,不具備清晰條件者可酌情使用活性炭。選用5%的碳酸氫鈉注射液250 ml加溫1 000 ml水洗胃,視患者中毒情況3～6次/d洗胃,以洗出液澄清無色無味為標準。注意敵百蟲中毒患者嚴禁肥皂水洗胃。同時持續(xù)胃腸減壓及留置胃管。監(jiān)測膽堿酯酶活性,碘解磷定1 500 mg,給予適量20%甘露醇導瀉。保證通氣,患者取側(cè)臥位,避免嘔吐物誤吸進入支氣管,對雙肺啰音大于肺野75%或明顯呼吸困難、呼吸費力及血氣分析異常者盡早人工機械通氣?？焖俳㈧o脈通道。對于出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂者要進行軀體約束以避免墜床、患者自我拔管等。對于重癥患者,經(jīng)搶救專家組評估后行血液灌流。

1.3.2 急診護理措施:密切關(guān)注患者病情及癥狀體征變化。積極了解患者服藥的原因,對消極厭世或重大精神創(chuàng)傷病史的患者要強調(diào)人文關(guān)懷,聯(lián)系心理科及身心醫(yī)學門診共同制定心理護理計劃,全力梳導患者的心理障礙。

1.3.3 鹽酸戊乙奎醚治療:給予患者不同劑量的鹽酸戊乙奎醚(錦州奧鴻藥業(yè)有限責任公司)肌內(nèi)注射,低劑量組給予1～3 mg,而高劑量組給予4～6 mg,視情況4～8 h 1 mg維持給藥1次。停止給藥標準:患者腹痛腹瀉、針尖瞳孔、肌肉纖顫及呼吸困難、肺部濕啰音等癥狀體征基本消失,或膽堿酯酶活力值>60%。

1.4 觀察指標

1.4.1 用藥臨床療效[4]:收集2組藥物起效時間,機體包括毒蕈堿樣癥狀(大汗、流涎、腹痛腹瀉、流淚、視物模糊、針尖樣瞳孔)、煙堿樣癥狀(全身肌肉纖顫或強直性痙攣)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭暈頭痛、意識障礙、煩躁不安等)、呼吸系統(tǒng)癥狀消失時間、膽堿酯酶活力恢復時間及住院總時間等。

1.4.2 有機磷損傷炎性標志物水平:治療前后肘正中靜脈抽取血>3 ml,常規(guī)抗凝3 000 r/min離心5 min取上清液,酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清白介素-6(IL-6)及C-反應蛋白(CRP)等炎性標志物水平,試劑盒及全自動化學發(fā)光儀購自北京熱景生物技術(shù)公司。

1.4.3 鹽酸戊乙奎醚不良反應及最終結(jié)局比較:收集患者用藥后及維持時間內(nèi)出現(xiàn)的口干、腺體分泌減少、面紅皮膚干燥、心動過速、尿潴留及體溫升高等M受體封閉后的不良反應。

1.4.4 遺留癥狀、護理滿意度情況:出院前收集患者中間綜合征(第Ⅲ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ對腦神經(jīng)運動功能異常,四肢近端骨骼肌麻痹等)發(fā)生率、遲發(fā)性多神經(jīng)系統(tǒng)損害(四肢肢端燒灼或麻木感、下肢深部腱反射消失及弛緩性癱瘓等)發(fā)生率;統(tǒng)計2組患者護理滿意度的差異。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中毒病史及一般情況比較 使用高劑量鹽酸戊乙奎醚的患者,治療12 h后膽堿酯酶活性高于低計量組(P<0.05);而高劑量組的各癥狀消失時間、總住院時間均顯著短于低劑量組(P<0.05)。見表2。

表2 2組用藥及恢復效果分析

2.2 2組治療前后血清炎性應激因子水平比較 2組在治療前血清IL-6、CRP水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后IL-6、CRP水平均顯著下降(P<0.05),高劑量組下降更為明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清IL-6、CRP水平比較

2.3 2組患者鹽酸戊乙奎醚不良反應及住院死亡率比較 高劑量組和低劑量組在鹽酸戊乙奎醚相關(guān)性不良反應發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),而高劑量組住院死亡率低于低劑量組(P<0.05)。見表4。

表4 2組鹽酸戊乙奎醚不良反應及住院死亡率比較 例(%)

2.4 2組遺留癥狀及護理滿意度比較 高劑量組患者遺留癥狀發(fā)生率顯著低于低劑量組(P<0.05),而護理滿意度明顯高于低劑量組(P<0.05)。見表5。

表5 2組遺留癥狀及護理滿意度比較 例(%)

3 討論

我國每年因為各種農(nóng)藥制劑中毒的人數(shù)約10萬,其中有機磷殺蟲劑(OI)者占80%,為各急性中毒單病種之首[5]。傳統(tǒng)觀點認為有機磷殺蟲劑(OI)的致病機制其最核心的作用靶點是神經(jīng)系統(tǒng)中的乙酰膽堿酯酶(AChE)。AOIP可經(jīng)各種途徑進入機體,常見的如經(jīng)口攝入胃腸道吸收、經(jīng)皮膚黏膜毛孔滲透進入以及OI分子蒸發(fā)如空氣形成微膠粒而經(jīng)呼吸道進入機體[6]。OI活性基團中的親電子磷原子能與AChE上的絲氨酸殘基共價結(jié)合,此階段尚可能被膽堿酯酶復活藥可逆性的解除,但在結(jié)合數(shù)小時后磷?；疉ChE可繼發(fā)烷氧基斷裂,生成性質(zhì)更穩(wěn)定的烷氧基磷酰化AChE,此時反應不可逆,只得等到機體重新合成新的AChE替代被轉(zhuǎn)化的酯酶[7,8]。大量無效的AChE存在,使得突觸間隙中的乙酰膽堿(Ach)不能及時地被清除,進而引起一系列中毒癥狀。蓄積的Ach持續(xù)興奮膽堿能受體,最先引起的是M受體的持續(xù)激動,以副交感神經(jīng)亢進為最突出表現(xiàn),重要腺體如汗腺、淚腺、唾液腺功能上調(diào)至多汗、流淚、流涎等及Ach激動胃腸支氣管平滑肌收縮導致的氣道分泌物分泌增加、呼吸困難及腹痛腹瀉等[9]。而后激動N受體引起的全身骨骼肌纖顫、強直,嚴重者可導致呼吸肌麻痹。嚴重OI中毒可引起神經(jīng)系統(tǒng)異常如乏力、意識障礙、抽搐甚至急性腦水腫,患者多死于中樞呼吸中樞衰竭。

在呼吸抑制、急性肺水腫引起的組織細胞相對缺氧、無氧代謝產(chǎn)物及自由基水平升高而損害機體的基礎上,有機磷基團能獨立拮抗細胞氧化呼吸鏈反應,阻礙ATP等能源物質(zhì)合成,破壞線粒體抗氧化屏障及加速細胞器內(nèi)外活性氧生成量。同時,OI及其繼發(fā)的毒性反應可上調(diào)組織細胞釋放的白細胞介素、腫瘤壞死因子水平,加重炎性應激反應。缺氧的環(huán)境能進一步加重AChE復性的難度,從而加重M樣、N樣毒性癥狀。故本研究在患者中毒搶救前后檢測了IL-6、CRP的水平等經(jīng)典組織壞死及氧化應激生物標志物,發(fā)現(xiàn)在患者中毒后,即是患者機體沒有明顯的炎性表現(xiàn),但其IL-6、CRP均高于一般正常值(P<0.05)。因此,可考慮將炎性應激指標作為有機磷中毒或病情分級的新型診斷依據(jù)。同時,在使用大劑量鹽酸戊乙奎醚患者中,其炎性應激指標下降更為顯著,與之相對的是患者中毒遺留反應及死亡率更低(P<0.05),提示炎性應激指標也能作為患者預后的重要標志。

目前AOIP的急診搶救措施日趨成熟,能耐受急性毒性反應期的患者多能獲得良好的康復效果。田應海[10]發(fā)現(xiàn),AOIP患者中毒時程延長及其繼發(fā)的代謝功能紊亂是患者預后的主要因素,提出早期急診干預的重要性。目前就AOIP的急救多以加強基礎生命支持、全面清除體內(nèi)外毒性物質(zhì)及血液凈化幾個方面。胃腸清洗是AOIP的主要手段[11],對輕中度及沒有胃腸清洗禁忌證的患者應急診進行洗胃治療,但對嚴重AOIP患者,洗胃可能會加重患者的意外事件發(fā)生。同時,AOIP急性期患者主要癥狀及其后的主要不良事件都與膽堿能神經(jīng)過度興奮有關(guān),因此在AOIP患者的急診搶救中,抗Ach治療占據(jù)著中心地位。長期以來,阿托品是AOIP患者搶救的一線藥物,其作為M受體的高親和力抑制劑,其能快速和膽堿受體結(jié)合,迅速阻斷Ach的作用。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn),阿托品與M受體的結(jié)合不具有選擇性,因此不良反應及副作用均較大。與此同時,阿托品的半衰期較短,現(xiàn)應用的臨床制劑多數(shù)僅有2 h,血藥濃度維持能力不佳,因此常需要重復給藥,對阿托品藥物敏感的患者多可導致藥物中毒,甚至誘發(fā)心律失常、高血壓危象等不良事件的發(fā)生[12]。有研究用中心靜脈泵入取代外周靜脈注射,雖能降低阿托品的給藥劑量及次數(shù),可是對急診患者,很可能中心靜脈開放失敗而失去搶救機會[13]。鹽酸戊乙奎醚是一種新型的高選擇性膽堿能受體阻斷劑,能中強效阻斷M1及M3受體,對M2受體就N受體也有弱阻滯作用[14-16]。鹽酸戊乙奎醚具有更長的半衰期,能顯著減少給藥劑量,同時快速緩解中毒癥狀,即使對的有機磷農(nóng)藥中毒患者,其也能快速去膽堿能化[17],停藥后也幾乎無階段反應及反跳現(xiàn)象[18]。鹽酸戊乙奎醚也見有中毒現(xiàn)象的發(fā)生,目前就AOIP中毒患者鹽酸戊乙奎醚的安全劑量方面較少臨床報道,本研究顯示,對于AOIP,即是最高使用6 mg的高劑量鹽酸戊乙奎醚也是安全的,并沒有增加患者不良事件的發(fā)生率(P<0.05),同時更快縮短患者的各種康復時間(P<0.05),從而降低患者的遺留癥狀發(fā)生率及死亡率(P<0.05),有較高的急診搶救及急診護理價值。不能遺漏的是,絕大多數(shù)AOIP患者有自殺歷史,對生活悲觀失望,甚至部分有重大精神創(chuàng)傷經(jīng)歷,單純急診搶救難以調(diào)動患者后期的主動治療意愿,因此更應注重心理及綜合護理干預,加強患者與醫(yī)者之間的互動[19,20]。

綜上所述,中高劑量鹽酸戊乙奎醚能有效縮短AOIP患者康復時間,縮短患者的住院病程、降低患者的死亡率而不增加不良反應發(fā)生,具有較高的安全性,聯(lián)合綜合護理管理能更顯著提高患者的搶救康復治療,改善患者預后。