D-D、FIB、IL-18、IGF-1與兒童過敏性紫癜患者預(yù)后的相關(guān)分析

高鴻博 王艷飛 隗曉華 高嬌嬌 邢靜 劉振奎 祈旬

過敏性紫癜(henoch-Schnlein purpura,HSP)是由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎,以微血管變態(tài)反應(yīng)為主要病理改變[1]。經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查,該病多見于兒童,尤其是<10歲的兒童,其發(fā)生率約占所有HSP發(fā)生率的90.00%[2]。目前臨床對(duì)HSP發(fā)病原因尚未完全闡明,僅認(rèn)為它的出現(xiàn)可能與細(xì)菌、病毒感染、寄生蟲感染、食物等致敏因素有關(guān),通過各種渠道進(jìn)入機(jī)體,誘發(fā)免疫應(yīng)答反應(yīng),并形成免疫復(fù)合物,沉積于全身大小血管壁,引發(fā)無菌性血管炎;而血管炎的發(fā)生又會(huì)通過增加毛細(xì)血管通透性和脆性引起出血,形成紫癜癥狀[3]。臨床常采用甲潑尼龍治療,雖然其療效確切,但仍部分患兒繼發(fā)腎炎或再次復(fù)發(fā)。但目前臨床缺乏預(yù)測(cè)HSP患兒復(fù)發(fā)或繼發(fā)腎炎的敏感指標(biāo)。既往研究指出,監(jiān)測(cè)HSP患兒凝血功能有利于為病情嚴(yán)重程度判斷提供重要依據(jù)[4];也有研究表示,動(dòng)態(tài)觀察白介素-18(interleukin-18,IL-18)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)等炎性指標(biāo)變化也能為病情評(píng)估提供依據(jù)[5]。但關(guān)于其在HSP預(yù)后評(píng)估也具有較為可靠的特異度和敏感度尚無統(tǒng)一定論。據(jù)此,本研究旨在探討D-D、FIB、IL-18、IGF-1與兒童HSP患者預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月至2021年10于本院接受診治且隨訪至2022年4月的96例HSP患兒作為研究對(duì)象,根據(jù)治療后6個(gè)月內(nèi)有無復(fù)發(fā)或并發(fā)紫癜性腎炎分為預(yù)后不良組(n=28)與預(yù)后良好組(n=68)。預(yù)后不良組中,男15例,女13例;平均年齡(8.62±1.45)歲;病程(1.52±0.45)年。預(yù)后良好組中,男36例,女32例,平均年齡(8.54±1.41)歲;病程(1.57±0.40)年。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[6]中關(guān)于HSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。符合《紫癜性腎炎診治循證指南(2016)》[7]中關(guān)于紫癜性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入、排除及復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡4～12歲;②入院時(shí)已出現(xiàn)可觸性皮膚紫癜;③伴有彌散性腹痛和關(guān)節(jié)疼痛。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重先天性心臟病;②入組前接受過糖皮質(zhì)激素治療;③對(duì)本次治療藥物過敏。

1.3.3 復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)治療后過敏性紫癜臨床癥狀在消失≥1個(gè)月再次出現(xiàn)為復(fù)發(fā)。

1.4 方法

1.4.1 藥物治療方法:對(duì)96例HSP患兒實(shí)施常規(guī)治療,如口服雙嘧達(dá)莫片(亞寶藥業(yè)股份有限公司)3～5 mg·kg-1·d-1,3次/d,雷公藤多苷(湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司)1 mg·kg-1·d-1,3次/d;甲潑尼龍(天津金耀藥業(yè)有限公司)1～2 mg·kg-1·d-1,靜脈滴注,癥狀緩解后即停用;其他口服藥物連續(xù)治療1個(gè)月。

1.4.2 檢測(cè)方法:于患者治療前、治療4周后采集空腹靜脈血5 ml,3 000 r/min離心15 min,取上清液,采用日本希森美康CS-1600 全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定D-二聚體(D-dimer,D-D)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB);采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-18,試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司生產(chǎn);采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定IGF-1,試劑盒由湖南仁邁生物科技有限公司生產(chǎn)。上述操作由同一位醫(yī)師完成。

1.4.3 隨訪:對(duì)96例HSP患兒進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪,隨訪期間以患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)、并發(fā)紫癜性腎炎為事件終點(diǎn),記錄為預(yù)后不良。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依照《臨床疾病診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[8]判定:顯效:皮疹、腹痛、關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀消失,便潛血檢查(-),24 h尿蛋白定量(24hUP)(-);有效:上述臨床癥狀明顯改善,便潛血檢查(-)或(+),24hUP(-);無效:未達(dá)到上述改善標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 96例HSP患兒均予以甲潑尼龍治療,總有效率81.26%,顯效49例(51.04%)、有效29例(30.21%)、無效18例(18.75%)。且治療后D-D、FIB、IL-18、IGF-1水平顯著低于治療前(P<0.05)。治療期間所有患兒均未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng);隨訪6個(gè)月,發(fā)生紫癜性腎炎共13例(13.54%),復(fù)發(fā)共15例(15.63%)。見表1。

表1 治療前后的血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1比較 n=96,

2.2 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組的D-D、FIB、IL-18、IGF-1變化 治療前,預(yù)后不良組的D-D、FIB、IL-18、IGF-1高于預(yù)后良好組;治療后,預(yù)后不良的D-D、FIB、IL-18、IGF-1高于預(yù)后良好組(P<0.05)。見表2。

表2 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組的D-D、FIB、IL-18、IGF-1比較

2.3 D-D、FIB、IL-18、IGF-1不同水平的復(fù)發(fā)率、紫癜性腎炎發(fā)生率比較 以治療后的D-D表達(dá)中位數(shù)245.20 μg/L為截點(diǎn)分為D-D高水平組、低水平組;FIB表達(dá)中位數(shù)2.80 g/L為截點(diǎn)分為FIB高水平組、低水平組;IL-18表達(dá)中位數(shù)148.20 ng/L為截點(diǎn)分為IL-18高水平組、低水平組;IGF-1表達(dá)中位數(shù)為0.60 ng/L為截點(diǎn)分為IGF-1高水平組、低水平組;血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1高表達(dá)組的復(fù)發(fā)率、紫癜性腎炎發(fā)生率高于低表達(dá)組(P<0.05)。見表3。

表3 D-D、FIB、IL-18、IGF-1不同水平的復(fù)發(fā)率、紫癜性腎炎發(fā)生率比較 例(%)

2.4 二元Logistic回歸分析 以預(yù)后為因變量(1=預(yù)后不良,2=預(yù)后良好),以“ D-D、FIB、IL-18、IGF-1”為協(xié)變量,納入Logistic回歸模型中分析,結(jié)果顯示 D-D、FIB、IL-18、IGF-1水平是影響HSP患兒預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4 D-D、FIB、IL-18、IGF-1對(duì)HSP患兒預(yù)后影響的二元Logistic回歸分析

2.5 預(yù)效能分析 ROC曲線分析顯示,血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1預(yù)測(cè)HSP患兒預(yù)后不良的AUC值分別為(0.830、0.614、0.793、0.695,P<0.05);4項(xiàng)指標(biāo)敏感度分別為71.40%、50.00%、85.70%、89.30%;特異度分別為91.20%、89.70%、80.90%、52.90%。見表5,圖1。

圖1 血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1的ROC曲線分析

表5 血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1預(yù)測(cè)效能分析

3 討論

臨床針對(duì)HSP主要采取甲潑尼龍治療,通過抑制抗原與抗體的結(jié)合反應(yīng),減輕變態(tài)反應(yīng)所導(dǎo)致的毛細(xì)血管損傷,并降低毛細(xì)血管的通透性和脆性[9]。但由于患兒體質(zhì)、致病因素不同,臨床療效有所差異,存在復(fù)發(fā)或繼發(fā)腎炎的可能,不利于預(yù)后改善,因此本文認(rèn)為探究HSP發(fā)病機(jī)制,及時(shí)評(píng)估患兒預(yù)后可為臨床選擇合適治療方案提供重要參考,最大限度地降低復(fù)發(fā)率和減輕腎臟損害。近年來,隨著臨床對(duì)HSP發(fā)病機(jī)制不斷深入研究,發(fā)現(xiàn)凝血機(jī)制在HSP發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[10]。據(jù)相關(guān)研究表示,可能是HSP發(fā)生時(shí)引起的血管炎,促使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子高表達(dá),間接在其影響下上調(diào)血纖溶酶原系統(tǒng)各成分,引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng);而凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活,又會(huì)促使纖溶酶原活化,并釋放纖維蛋白單體致血管內(nèi)纖維蛋白沉積[11]。D-D是交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物之一,臨床將其作為反映機(jī)體高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志物。FIB是由肝臟所合成的糖基化蛋白，臨床將其作為特異性反映機(jī)體高凝狀態(tài)的標(biāo)志物[12]。在本研究結(jié)果可見,96例HSP患兒治療前的D-D、FIB水平呈異常升高趨勢(shì),提示HSP患者存在凝血/纖溶系統(tǒng)活性失衡。

也有研究指出,炎性反應(yīng)在HSP發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[13]。譬如IL-18,由單核巨噬細(xì)胞所分泌,其水平上調(diào)可通過激發(fā)多種炎性反應(yīng),促進(jìn)T細(xì)胞增殖和活化,導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞紊亂,并通過產(chǎn)生細(xì)胞毒性引發(fā)特異性免疫反應(yīng)。據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn),IL-18水平會(huì)隨著HSP病情進(jìn)展而升高[14,15]。IGF-1屬多肽類生長(zhǎng)因子,在正常情況下其含量極低,但在HSP患者中,因其參與了多種炎性反應(yīng)的激動(dòng),可通過促使免疫細(xì)胞增殖、分化和進(jìn)一步刺激機(jī)體炎性反應(yīng),使腎臟組織發(fā)生炎性改變,并向繼發(fā)腎臟損害方向發(fā)展。另外,IGF-1水平的升高也具有促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增生和系膜外基質(zhì)擴(kuò)大等作用,故而臨床認(rèn)為其水平升高代表HSP病情進(jìn)展[16]。

基于上述研究,本文發(fā)現(xiàn)D-D、FIB、IL-18、IGF-1等指標(biāo)變化與HSP患兒預(yù)后密切相關(guān),即預(yù)后不同,其水平變化也有所不同。研究結(jié)果顯示,預(yù)后不良組的D-D、FIB、IL-18、IGF-1水平高于預(yù)后良好組,說明上述指標(biāo)變化會(huì)隨著復(fù)發(fā)和并發(fā)腎炎發(fā)生改變。二元Logistic回歸結(jié)果也顯示,D-D、FIB、IL-18、IGF-1高表達(dá)是影響HSP患兒預(yù)后的危險(xiǎn)因素,臨床應(yīng)提高對(duì)上述指標(biāo)的重視,通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HSP患兒治療后血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1水平變化,為預(yù)測(cè)HSP復(fù)發(fā)和繼發(fā)腎炎提供重要指導(dǎo)[17-22]。同時(shí)也能為臨床治療提供參考。為了進(jìn)一步驗(yàn)證上述指標(biāo)在預(yù)測(cè)HSP患兒預(yù)后的可靠性,本文將其納入ROC曲線模型中,結(jié)果顯示,D-D、FIB、IL-18、IGF-1預(yù)測(cè)HSP患兒預(yù)后不良的AUC值分別為(0.830、0.614、0.793、0.695),提示其具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述,血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1會(huì)隨著HSP患兒再次復(fù)發(fā)和并發(fā)紫癜性腎炎而升高,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其水平變化能為預(yù)后評(píng)估提供重要參考。