質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致灰皮病樣色素沉著1例

李宇,陳宇凌,董薪,李利

1 臨床資料

患者女,61歲,軀干及四肢出現(xiàn)多發(fā)灰褐色斑片10個(gè)月。10個(gè)月前患者雙上肢出現(xiàn)散在灰褐色斑疹,無明顯自覺癥狀,未予重視,此后皮疹逐漸增多,部分融合成片,并逐漸累及軀干及雙下肢。追問病史,17個(gè)月前,患者因“胃食管反流病”口服“奧美拉唑、蘭索拉唑”1年,期間服用“中藥”1個(gè)月余?；颊叻裾J(rèn)糖尿病、高血壓病和肝炎病毒感染等病史,否認(rèn)化工原料接觸史及藥物過敏史,家族中無類似疾病患者。體檢:系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科情況:雙上肢、雙下肢近端屈側(cè)及軀干可見多發(fā)、大小不等、不規(guī)則形的灰褐色斑疹,對稱分布,部分融合成斑片,邊界不清,無紅斑、丘疹及鱗屑,頭皮、指(趾)甲及口腔黏膜未見損害(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)、生化、甲狀腺功能檢查均正常,免疫學(xué)全套及真菌鏡檢均為陰性。右側(cè)腰部皮損組織病理示:表皮棘層變薄,基底層灶性空泡化,真皮淺層小血管周圍少量淋巴細(xì)胞及噬色素細(xì)胞浸潤(圖2)。初步診斷:質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致的灰皮病樣色素沉著。治療:停用質(zhì)子泵抑制劑,予以復(fù)方甘草酸苷片(2片,3次/d)、維生素C(0.1 g,1次/d)治療。隨訪1年,治療期間患者皮疹逐漸變淡,無新發(fā)皮疹(圖3)。目前仍在隨訪中。

Chest and abdomen;Back;～ Upper limbs;Lower limbs

HE×100;HE×200

2 討論

質(zhì)子泵抑制劑是一種H+-K+-ATP酶抑制劑,是治療胃食管反流病的基礎(chǔ)藥物,具有療效佳且不良反應(yīng)低的特點(diǎn)[1]。然而近年來,越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道,它可能引起許多皮膚不良反應(yīng)[2]。在長達(dá)6年服用奧美拉唑的2 818例患者,2%的患者出現(xiàn)了皮膚不良反應(yīng),包括扁平苔蘚、天皰瘡、血管性水腫、蕁麻疹、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、紫癜、光敏和脫發(fā)等[3]。2006年,Ramírez-Hernández等[4]首次報(bào)告奧美拉唑誘導(dǎo)的灰皮病樣色素沉著,通過掃描電子顯微鏡、X射線能譜分析、高效液相色譜和質(zhì)譜分析證實(shí)了上皮巨噬細(xì)胞中存在硫,表明色素沉著是由于藥物代謝物硫的積累所致,而硫是奧美拉唑化學(xué)結(jié)構(gòu)的一部分,在人類皮膚中很少發(fā)現(xiàn)。2015年,Chua等[5]報(bào)告3例中年患者(男2例,女1例)由于“胃炎”口服奧美拉唑20 mg/d,9～12個(gè)月后出現(xiàn)灰色斑疹和斑片。2019年Chang等[6]報(bào)告了另一種質(zhì)子泵抑制劑——埃索美拉唑誘導(dǎo)的灰皮病樣色素沉著,猜測兩種藥物之間的結(jié)構(gòu)相似性是它們導(dǎo)致相同的皮膚不良反應(yīng)的原因。同年,Gutierrez等[7]報(bào)告了1例蘭索拉唑?qū)е碌幕移げ由爻林?停用質(zhì)子泵抑制劑后,患者

Chest and abdomen;Back

的瘙癢和色斑均有所改善。本例患者由于“胃食管反流病”口服“奧美拉唑,蘭索拉唑“等治療,7個(gè)月后出現(xiàn)典型灰皮病樣皮損,停服藥物后,皮損停止發(fā)展,隨訪1年,皮損顏色逐漸減淡,病理可見典型灰皮病皮損的病理改變,雖然期間服用“中藥”1個(gè)月余,但由于停服中藥后皮損仍有進(jìn)展,故最終考慮診斷為質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致的灰皮病樣色素沉著。

灰皮病,又稱持久性色素異常性紅斑,1957年由Ramirez首次報(bào)告[4],是一種臨床上少見的無癥狀的、進(jìn)展緩慢的色素異常性皮膚疾病,典型皮損為緩慢進(jìn)展的圓形或不規(guī)則的淺灰色、灰藍(lán)色斑疹,逐漸融合形成斑片,早期可出現(xiàn)紅斑,而病變活動期可出現(xiàn)皮損邊緣隆起。早期灰皮病皮損的組織病理可表現(xiàn)為表皮色素增加,基底層細(xì)胞液化變性,有時(shí)可見膠樣小體,真皮上層血管周圍單核細(xì)胞和噬色素細(xì)胞浸潤。非活動期皮損可見真皮淺層色素失禁和噬色素細(xì)胞[8-9]。2018年的一個(gè)全球共識將它同色素性扁平苔蘚、特發(fā)性多發(fā)性斑狀色素沉著癥以及Riehl黑變病歸為一類不明原因的獲得性色素沉著斑(macular hyperpigmentation disorders of uncertain etiology,MPUE)[8]。值得注意的是,上文中提到了Chua等[5]報(bào)告了奧美拉唑?qū)е禄移げ〉?例患者,有學(xué)者認(rèn)為由于藥物本身可以導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)色素沉著,同2006年首例患者一致,即當(dāng)MPUE有明確的病因時(shí),以其病因來命名疾病更加科學(xué)合理,即奧美拉唑?qū)е碌幕移げ由爻林鳾9]。目前文獻(xiàn)報(bào)道有乙胺丁醇、羥基脲、瑞博西尼和奧希替尼等導(dǎo)致的灰皮病樣色素沉著[8],雖然這些藥物導(dǎo)致灰皮病樣皮損的具體機(jī)制仍不清楚,但通過組織病理中色素失禁、噬黑素細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞的存在提示藥物誘導(dǎo)的抗原致敏對于該疾病的發(fā)生可能有著重要作用[10]。

本病需要同色素性扁平苔蘚(lichen planus pigmentosus,LPP)、色素性玫瑰疹和特發(fā)性多發(fā)性斑狀色素沉著癥相鑒別。LPP病因不明,病程較長,部分和藥物使用有關(guān),皮損主要累及曝光部位或上肢/腹部等屈側(cè),表現(xiàn)為彌漫性灰藍(lán)色或褐黑色斑,有時(shí)可見紫紅色扁平丘疹或毛囊角化性丘疹,取材部位的不同可導(dǎo)致組織病理表現(xiàn)有所差異,經(jīng)典扁平苔蘚病理改變不難鑒別,而晚期皮損(如皮損中央)病理表現(xiàn)同灰皮病類似,其中LPP更易發(fā)生于頭頸部和褶皺部位,灰皮病更易累及軀干。有研究建議取皮損新鮮邊緣活檢更科學(xué)[8]。色素性玫瑰疹起病于青少年,皮損為沿軀干及四肢近端分布的圓形褐色斑,有時(shí)初起呈玫瑰色紅斑,紅斑期同玫瑰糠疹,色素期可見表皮基底層色素增多,真皮淺層可見噬色素細(xì)胞[11]。特發(fā)性多發(fā)性斑狀色素沉著癥病因不明,好發(fā)于青春期,表現(xiàn)為好發(fā)于軀干和四肢非暴露部位的圓形棕灰色斑,表面光滑無鱗屑,皮疹不融合,無自覺癥狀。皮損組織病理檢查可見表皮基底層黑色素輕度增加,真皮淺層可見噬黑素細(xì)胞[8]。本例患者臨床表現(xiàn)和組織病理均不符合。

對于藥物導(dǎo)致的灰皮病樣色素沉著,權(quán)衡利弊后,可減少給藥劑量或更改藥物以避免色素沉著的發(fā)生,而色素沉著在停用可疑藥物或減量后可逐漸消失[12]。雖然藥物導(dǎo)致的灰皮病樣色素沉著是一個(gè)良性進(jìn)程,且發(fā)生率較低,但它有時(shí)可以嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,因此,早期識別這類疾病并予以用藥指導(dǎo)有著較大的臨床價(jià)值。