帕博利珠單抗致多形紅斑型藥疹2例

楊凡芮,李欣,韓建文

1 臨床資料

例1男,74歲,18個月前確診肺鱗癌(T4N3M1 Ⅳ期),開始應(yīng)用白蛋白紫杉醇200 mg d1、d8+順鉑50 mg d1、d2+帕博利珠單抗200 mg靜點(diǎn),每3周1次治療,7個療程后患者全身出現(xiàn)皮膚瘙癢,皮膚科診斷“過敏性皮炎”,給予奧洛他定口服及外用丙酸氟替卡松乳膏,皮疹消退。隨后帕博利珠單抗每3周1次單藥治療,13個療程后患者口唇出現(xiàn)破潰,并結(jié)有血痂,雙手足、雙下肢逐漸出現(xiàn)水腫性靶形紅斑、丘疹、斑丘疹,部分融合成片(圖1),伴瘙癢。7個月前,患者就診于本院皮膚科門診,皮損組織病理示:角化過度,角化不全,大量漿膿痂,表皮不規(guī)則增厚,表皮內(nèi)壞死角質(zhì)形成細(xì)胞,表真皮界面不清,真皮乳頭水腫,真皮淺層密集淋巴組織細(xì)胞、少量噬黑素細(xì)胞,血管擴(kuò)張充血,紅細(xì)胞外滲(圖2)。結(jié)合患者病史,體征及病理學(xué)檢查,診斷:①多形紅斑型藥疹;②左肺上葉周圍型肺鱗癌(T4N3M1 Ⅳ期)。給予甲潑尼龍40 mg/d靜點(diǎn),口腔護(hù)理,皮損處予3%硼酸溶液濕敷、丙酸氟替卡松乳膏外用,1～2次/d。皮疹消退后甲潑尼龍逐漸減量,停用帕博利珠單抗,目前仍在隨訪中。

例2男,60歲,18個月前確診肺鱗癌(T4N2M0 Ⅲb期),8個月前開始應(yīng)用白蛋白紫杉醇400 mg d1、d8+卡鉑600 mg d1、d2+帕博利珠單抗200 mg靜點(diǎn),每3周1次治療。3周后接受相同方案,全身出現(xiàn)多發(fā)水腫性紅斑、丘疹、斑丘疹,部分皮損中央有膿皰,呈靶形改變,以四肢、手足為著,下唇及唇周可見紅斑、糜爛面,部分破潰、結(jié)痂(圖3)。就診于他院,考慮皮損與免疫藥物相關(guān),給予口服富馬酸氯馬斯汀口服液及外用藥物,皮疹控制不佳,7個月前因“惡性腫瘤免疫治療后皮疹”收住本院呼吸科治療,完善皮膚組織病理(圖4)。結(jié)合患者病史,體征及病理學(xué)檢查,診斷:①多形紅斑型藥疹;②右肺上葉肺鱗癌 (T4N2M0 Ⅲb期)。給予甲潑尼龍靜點(diǎn)60 mg/d,奧洛他定片口服5 mg/次,2次/d,予紅斑處外用丙酸氟替卡松乳膏,血痂糜爛處外用復(fù)方多黏菌素B軟膏,3%硼酸溶液濕敷口唇及雙足糜爛腫脹處,1～2次/d,經(jīng)治療9 d后,全身紅斑顏色轉(zhuǎn)淡,雙足部分水皰干涸、結(jié)痂,皮損處疼痛減輕,甲潑尼龍逐漸減量直至停用,皮疹消退,停用帕博利珠單抗,目前仍在隨訪中。

～ Edema target-shaped erythema of both hands,partially confluent into sheets; Multiple target-shaped erythema on the sole of the foot; Ulceration,erosion,and blood scabs of the lip mucosa

Hyperkeratosis,parakeratosis,massive serous purulent scabs,irregular thickening of the epidermis (HE×100);Necrotic keratinocytes in the epidermis,unclear epidermal interface,papillary edema,dense lymphohistiocytic cells in the superficial dermis,a small amount of melanophilic cells,vasodilation and congestion,extravasation of red blood cells (HE×400)

～Hands;Lower limbs;Multiple edematous erythema,papules,and maculopapular rashes on the soles of the feet,with pustules in the center of some skin lesions,showing target-shaped changes;Erythema,erosion surface,partial ulceration and crusting were seen on the lower lip and around the lips

圖4 例2組織病理表現(xiàn)(右上臂):角化過度,角化不全,部分表皮壞死形成糜爛面,基底液化,表真皮界面不清,并見壞死角質(zhì)形成細(xì)胞,真皮淺層血管擴(kuò)張充血,周圍淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜黑素細(xì)胞浸潤 (HE×100)

2 討論

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)免疫療法改變了許多腫瘤的治療模式,提高了部分晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者的存活率。ICIs已被廣泛用于治療黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌以及其他實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤,不僅用于轉(zhuǎn)移瘤,也用于輔助治療[1]。然而隨著此類新型藥品在臨床工作中的廣泛應(yīng)用,多種皮膚藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)陸續(xù)出現(xiàn)。

ICIs目前主要包括程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1, PD-1)抑制劑、程序性死亡受體配體 1(programmed cell death protein ligand 1, PD-L1)抑制劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4)抑制劑。PD-1是一種免疫檢查點(diǎn)受體,由活化的T細(xì)胞表達(dá)。在外周組織和一些腫瘤細(xì)胞中,PD-1與其配體PD-L1的相互作用可以導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡和免疫抑制。而PD-1單抗,包括帕博利珠單抗和納武利尤單抗,阻斷細(xì)胞毒性T細(xì)胞上的PD-1與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1配體的相互作用,這導(dǎo)致抗腫瘤T細(xì)胞活性的恢復(fù)[2]。阿替利珠單抗是一種人源化的單抗,其作用源于其抗PD-L1的功能,可以阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合[3]。伊普利單抗是一種針對CTLA-4的單抗,消除T細(xì)胞上的抑制信號,導(dǎo)致T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的激活[4]。

盡管ICIs具有臨床療效,但由于自身抗體的形成,可引起不同器官的ADR,限制了應(yīng)用。藥物不良反應(yīng)定義為對通常用于診斷、預(yù)防或治療的藥物的非預(yù)期劑量的有害反應(yīng),至2006年美國與ADR相關(guān)的死亡率可達(dá)到0.12/10萬人,且比率逐年升高[5],皮膚不良事件是最常見的ADR[6]。大多數(shù)皮膚ADR傾向于輕度和自限性,包括斑丘樣皮疹、瘙癢癥、白癜風(fēng)、苔蘚樣皮疹等,但在少數(shù)嚴(yán)重情況下(3級或4級)可能會發(fā)生潛在危及生命的事件,如重癥多形紅斑(Stevens-Johnson sydrome, SJS)及中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)[7]。

本文2例患者均為急性發(fā)病,皮疹形態(tài)以水腫性靶形紅斑為主,全身水皰及表皮剝脫面積6%～8%,口唇黏膜受累,伴明顯全身癥狀,結(jié)合皮膚組織病理檢查,多形紅斑型藥疹(erythema multiforme drug eruption, EM)診斷明確。2例患者分別在使用帕博利珠單抗治療的第13和第2個療程皮膚出疹,具有時間相關(guān)性。2例患者在接受治療期間均未使用其他可能導(dǎo)致皮膚多形性紅斑的藥物,無新癥病毒感染,既往無食物及藥物過敏史,帕博利珠單抗治療前無皮膚瘙癢、皮疹等相關(guān)皮膚癥狀,皮膚完好。故考慮2例患者多形紅斑型藥疹很可能與帕博利珠單抗的使用有關(guān)。

針對這兩例患者住院治療轉(zhuǎn)歸及相關(guān)情況查閱文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)ICIs致SJS、TEN的病例報(bào)道較多,ICIs致EM在臨床上較少見,男性患者多于女性患者,平均年齡為(63.1±10.26)歲,主要因肺癌、黑素瘤用藥,占所有腫瘤的72.5%。最常見的致敏藥物是帕博利珠單抗,其余致敏藥物有納武利尤單抗、伊普利單抗、阿替利珠單抗等。首次用藥至出現(xiàn)皮損的潛伏期中位治療周期為2次(1～13)[8-21]。ICIs誘發(fā)的EM、SJS、TEN在皮損分型上與經(jīng)典EM、SJS、TEN類似,EM以水腫性紅斑或丘疹為主,對稱性發(fā)生于四肢,可累及黏膜。SJS、TEN多發(fā)病急,可見暗紅色不典型靶損害,靶形紅斑上發(fā)生大小不等的松弛性水皰及表皮松解,皮損發(fā)生部位以軀干、四肢居多,嚴(yán)重者迅速蔓延至面頸部,并侵入眼、口、外陰黏膜,發(fā)生水皰糜爛,劇烈疼痛。根據(jù)體表剝脫百分比分為SJS、SJS/TEN重疊、TEN。組織病理與經(jīng)典EM、SJS、TEN相符,以液化變性型淺表血管周圍炎為主,表現(xiàn)為表皮壞死,表皮中散在及融合的壞死角質(zhì)形成細(xì)胞,基底細(xì)胞液化變性,真皮淺層以淋巴細(xì)胞為主浸潤,部分可見表皮內(nèi)皰或表皮下皰,另有少數(shù)患者可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,提示與藥物有關(guān)。治療方面,大多數(shù)患者立即停用ICIs,近65%患者的一線治療是系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍、潑尼松龍、地塞米松等),其他治療方法包括系統(tǒng)應(yīng)用環(huán)孢素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、英夫利昔單抗等,同時給予對癥及營養(yǎng)支持治療。

患者若使用靶向抗癌藥物后出現(xiàn)皮疹,應(yīng)考慮ADR的可能性。文獻(xiàn)報(bào)道使用PD-1靶向藥物引起皮膚不良反應(yīng)的潛伏期時間跨度大,中位時間為85 d[22],大多數(shù)因PD-1靶向藥物引起的ADR,并非是傳統(tǒng)理解的藥疹潛伏期(4～21 d)[23],提示該皮膚ADR可能不是由于過敏反應(yīng)引起,而是與藥物的藥理機(jī)制有關(guān)。PD-1/PD-L1的相互作用在皮膚的T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用,而T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)可以防止嚴(yán)重的皮膚炎癥反應(yīng)。因此,PD-1/PD-L1相互作用與炎癥性皮膚反應(yīng)期間表皮完整性的保持有關(guān)。推測PD-1的拮抗作用會導(dǎo)致皮膚、眼黏膜或口腔內(nèi)T細(xì)胞動態(tài)平衡的喪失,從而引起自身定向的細(xì)胞毒性和炎癥反應(yīng)[24]。Goldinger等[2]的研究結(jié)果支持了這一點(diǎn),提示角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生凋亡,CD8細(xì)胞毒性T細(xì)胞積聚。應(yīng)用ICIs可以通過非腫瘤通路激活T淋巴細(xì)胞,破壞PD-1/PD-L1軸,降低PD-L1對自身免疫的保護(hù)機(jī)制,從而導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡,局部干擾素-γ分泌增多,介導(dǎo)炎癥發(fā)生[21]。

總之,本文報(bào)告的2例患者因皮損嚴(yán)重、黏膜受累,伴明顯全身癥狀,經(jīng)多學(xué)科醫(yī)師討論后停用帕博利珠單抗,但患者腫瘤進(jìn)展情況仍需要密切隨訪。結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道的由ICIs引起的如EM/SJS/TEN的藥物不良反應(yīng),雖然大多數(shù)病例在選擇停用該藥物后皮疹可以得到良好的控制,但是隨診發(fā)現(xiàn)部分患者原發(fā)腫瘤進(jìn)展甚至死亡,僅有個別患者維持病情緩解期。因此,隨著免疫治療廣泛應(yīng)用于臨床,仍需要密切關(guān)注皮膚ADR的發(fā)生,需要更加深入的研究來闡明其機(jī)制,這可能對EM/SJS/TEN的研究也具有重要的啟示價值。對于在使用ICIs后出現(xiàn)的ADR,需要多學(xué)科綜合評估、治療,找到皮疹與腫瘤治療的平衡點(diǎn),權(quán)衡利弊后決定是否繼續(xù)使用ICIs。