中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤微創(chuàng)治療現(xiàn)狀及研究進展

魏民，張恒柱

0 引言

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療目標(biāo)在于有效控制腫瘤生長并改善患者的生活質(zhì)量。手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)治療手段在一定程度上可以緩解患者癥狀以及延長生存時間。然而，患者的治療效果受限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的生長位置和血管神經(jīng)復(fù)雜情況，這些方法存在一定的局限性。近年來，微創(chuàng)治療成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療的研究熱點，并在臨床實踐中得到廣泛應(yīng)用。新的微創(chuàng)手段可以提供更精準(zhǔn)的定位和靶向治療，減少不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生。此外，微創(chuàng)治療在難以手術(shù)切除的深部腫瘤或功能區(qū)域腫瘤治療方面顯現(xiàn)出優(yōu)勢。

1 腫瘤激光間質(zhì)熱療

激光間質(zhì)熱療法（laser interstitial thermal therapy, LITT）是近年來神經(jīng)腫瘤引入的一種手術(shù)技術(shù)。其主要優(yōu)勢在于其微創(chuàng)性和廣泛的適用性，可以應(yīng)用于顯微外科手術(shù)難以到達的區(qū)域。

1.1 LITT的機制及其優(yōu)勢

LITT的一個特點是實時熱監(jiān)測能力。研究人員McNichols等利用LITT治療犬和豬大腦中的病變，通過基于MRI精準(zhǔn)定位的反饋機制來控制熱能和激光消融的過程[1]。這一系統(tǒng)能夠有效地調(diào)節(jié)熱量、消除碳化和蒸發(fā)，同時保護激光的光纖附件。MRI圖像結(jié)果還能提供腫瘤血供等重要信息，為手術(shù)提供更全面的參考。LITT與實時MRI溫度測量的兼容性確保手術(shù)的安全性和同質(zhì)化管理，從而增加了該方法在治療顱內(nèi)病變方面的療效[2-4]。相比傳統(tǒng)手術(shù)切除，LITT創(chuàng)傷小，只需通過頭皮上的小孔進入腦深部進行治療，術(shù)后恢復(fù)快，多次使用而無需擔(dān)心劑量毒性（如放射治療）或耐藥性（如化療），同時通過破壞血腦屏障（blood-brain barrier, BBB），還可以增加治療藥物的滲透性[5-7]。Muir等研究結(jié)果顯示，多次接受LITT治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma,GBM）的患者也能夠很好地耐受，有效地延長了患者生存時間，提高患者生存質(zhì)量[8]。

1.2 LITT在高級別膠質(zhì)瘤中的研究進展

LITT在神經(jīng)外科領(lǐng)域中被廣泛應(yīng)用于高級別腦膠質(zhì)瘤的治療，包括新診斷和復(fù)發(fā)病例。早期一項針對16例復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者的研究顯示，LITT組對比其他治療組患者未出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥，但兩組患者的總生存期（OS）存在顯著差異。研究人員將這種差異歸因于對該技術(shù)的熟練程度以及LITT手術(shù)與復(fù)發(fā)診斷之間的時間延長[9-10]。一些研究表明，在治療深部腫瘤時，LITT可能比傳統(tǒng)手術(shù)切除更具優(yōu)勢。Barnett等[11]進行了一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析，重點研究位于或接近腦功能區(qū)的高級別腦膠質(zhì)瘤，發(fā)現(xiàn)LITT的消融范圍（extent of ablation, EOA）為85.4%，而傳統(tǒng)開顱手術(shù)的切除范圍為77%。此外，與開顱手術(shù)相比，LITT的并發(fā)癥發(fā)生率較低（13.8%vs.5.7%），并且LITT在切除范圍/消融范圍和主要神經(jīng)認(rèn)知并發(fā)癥減少方面具有顯著改善。特別是對位于腦功能區(qū)的高級別腫瘤，當(dāng)無法手術(shù)切除或只能進行開放性活檢或部分切除時，LITT提供了一種可接受的替代方案。Di等對新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)在EOA大于70%的患者中，無進展生存期（PFS）明顯改善，并趨向于改善OS。與LITT后進行早期化療相比，延遲治療進一步改善了PFS[12]。de Groot等[13]研究得出，LITT后進行化療和放療的中位總體生存期與手術(shù)切除者相似。

Mohammadi等[14]對復(fù)發(fā)和新診斷的高級別腦膠質(zhì)瘤患者進行EOA評估發(fā)現(xiàn)，隨著激光消融對腫瘤覆蓋范圍的增加（以腫瘤損傷閾值線定義），患者的PFS得到改善，表明激光消融產(chǎn)生的細(xì)胞滅亡效應(yīng)與手術(shù)切除相當(dāng)。此外，Shah等[15]報告了EOA大于85%和小于或等于85%的患者在腫瘤局部治療方面存在顯著差異（56vs.12.3月），證實EOA是局部治療效果的最強預(yù)測因子，EOA越大對多種類型病變的局部治療效果越好。盡管這些研究獲得了理想的結(jié)果，但必須注意的是，開放手術(shù)和LITT存在固有的差異——手術(shù)切除涉及物理性細(xì)胞滅亡，而LITT通過消融實現(xiàn)細(xì)胞滅亡。對于LITT機制的研究需要更多的臨床病例和基礎(chǔ)實驗探索。

目前，對于新診斷和復(fù)發(fā)性高級別腦膠質(zhì)瘤，已經(jīng)有一些L I T T 的臨床研究正在進行（NCT02970448，NCT04181684，NCT04699773），未來需要探索更多關(guān)于低級別腦膠質(zhì)瘤[16-17]、兒童腦腫瘤[18]和復(fù)發(fā)性中線病變[19]方面的研究。研究已證實，LITT激光引起的熱療（定義為38℃以上）可以調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)[20]。Leuthardt等觀察了復(fù)發(fā)性GBM患者接受LITT消融后的情況，并發(fā)現(xiàn)LITT導(dǎo)致血腦屏障的破壞，破壞峰值出現(xiàn)在手術(shù)后三周，六周后血腦屏障重新閉合[6]。血腦屏障的破壞不僅存在于腫瘤邊緣，腫瘤邊緣周圍區(qū)域（大約1～2厘米）也存在。這種空間距離為藥物輸送提供了機會，包括化療和免疫治療藥物。盡管各個中心目前積極開展LITT的研究，但目前還沒有針對LITT聯(lián)合免疫治療的隨機對照試驗。

1.3 LITT治療的局限性

雖然LITT在腦腫瘤治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，但是它也存在一些局限性和不足之處。（1）適應(yīng)證方面：LITT通常適用于小型腫瘤，對于大型或有明顯囊變的腫瘤，治療效果不佳。（2）影像學(xué)方面：MRI引導(dǎo)下的LITT在手術(shù)過程中需要密切關(guān)注腫瘤的形態(tài)和位置，但MRI的分辨率和成像深度有限，可能無法清晰地顯示腫瘤的邊緣或與周圍組織的界限，也無法直觀觀察手術(shù)過程中的出血情況，可能會增加手術(shù)風(fēng)險。（3）消融范圍方面： LITT所用治療設(shè)備的尺寸和能量限制，可能無法消融整個腫瘤，導(dǎo)致復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加。（4）手術(shù)操作方面：LITT對醫(yī)生的技術(shù)和經(jīng)驗要求較高，否則可能導(dǎo)致手術(shù)失敗或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)中需引導(dǎo)設(shè)備穿過顱骨進入腦內(nèi)，過程較為繁瑣，操作不當(dāng)可能會增加手術(shù)時間和出血風(fēng)險。

2 腫瘤電場治療

腫瘤電場治療（tumor treating fields，TTFields）是一種利用物理力量干擾腫瘤細(xì)胞生存和進展的治療方法[21]。通常情況下，TTFields施加低強度、交替電場，根據(jù)不同目標(biāo)癌細(xì)胞類型，頻率范圍100～500 kHz，以抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖[22-23]。2004年，Kirson等提出了TTFields在腫瘤治療中的應(yīng)用[24]。2015年，TTFields獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于新診斷的腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，并可與替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合使用[25]。作為近年來唯一一種獲批并納入NCCN指南的創(chuàng)新療法，TTFields在2020年獲得了國家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，可用于年齡22歲及以上、經(jīng)組織病理學(xué)或影像學(xué)診斷的復(fù)發(fā)性幕上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和新診斷的幕上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。目前的研究結(jié)果表明TTFields具有安全性和有效性[26]。

2.1 TTFields治療的機制

TTFields主要用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的輔助治療。其治療機制涉及在膠質(zhì)瘤細(xì)胞有絲分裂期間應(yīng)用外部電場，誘導(dǎo)異常紡錘體形成，從而產(chǎn)生抗有絲分裂效應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)膜凸起、有絲分裂失敗和染色體不對稱分離[27-28]。最新研究表明，這種現(xiàn)象可能與腫瘤細(xì)胞膜電位變化引發(fā)鈣離子流入有關(guān)，進而導(dǎo)致異常紡錘體形成和細(xì)胞凋亡[29]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)TTFields能夠下調(diào)與Fanconi Anemia-BRCA信號通路和DNA修復(fù)相關(guān)的基因[30]，還可導(dǎo)致R-loop形成增加、復(fù)制叉移動速度減慢、DNA雙鏈斷裂和染色單體異常增加等，從而促使細(xì)胞凋亡[30-32]。TTFields還能夠促進高遷移率族蛋白1（HMGB1）的釋放、啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)以及使鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin）轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜表面，從而誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)[33]。同時，TTFields還能夠上調(diào)腫瘤細(xì)胞的自噬作用[34]，TTFields通過使緊密連接蛋白ZO-1和claudin-5發(fā)生脫位，破壞腦血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接，從而暫時削弱血腦屏障的完整性[35]。因此，抗癌藥物可以更容易地穿過高選擇性、半透性的血腦屏障，從而增加局部藥物濃度。體外研究表明，TTFields通過改變GBM（U87-MG）細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和誘導(dǎo)孔隙形成來增加細(xì)胞滲透性，從而暫時增強癌細(xì)胞對治療的敏感度。值得注意的是，這種效應(yīng)在停止TTFields治療后的24小時內(nèi)逆轉(zhuǎn)，而健康細(xì)胞不受影響[36]。

2.2 TTFields聯(lián)合治療在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的研究進展

TTFields能夠通過多種途徑對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，可以與其他全身和局部的抗癌治療聯(lián)合應(yīng)用從而增強療效并降低整體毒性風(fēng)險[37]。因此，在治療侵襲性實體腫瘤時，TTFields療法被視為理想選擇之一。

TTFields在放療之前應(yīng)用時，腫瘤細(xì)胞的凋亡效應(yīng)更加顯著。除放療外，TTFields具有免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，與免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出疊加效應(yīng)，在體外實驗中，TTFields療法與抗PD-1聯(lián)合治療在多種細(xì)胞系中顯示出增強的抗腫瘤免疫作用，并且不會削弱T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性[33,38]。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，索拉非尼與TTFields療法聯(lián)合應(yīng)用能夠通過產(chǎn)生活性氧促進GBM細(xì)胞的凋亡，顯著抑制了GBM細(xì)胞的遷移、侵襲和血管生成[39]。同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)索拉非尼聯(lián)合TTFields治療后，與腫瘤進展相關(guān)的STAT3表達下降，從而有效抑制了GBM腫瘤細(xì)胞的生長[40]。

多項臨床研究對TTFields與多種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性和療效進行了評估，并發(fā)現(xiàn)其能夠提高療效，同時具有較低的全身毒性風(fēng)險。O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）的啟動子甲基化是與TMZ誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)密切相關(guān)的主要酶，可作為判斷膠質(zhì)瘤對TMZ反應(yīng)性的有用預(yù)測因子[41]。MGMT基因啟動子的甲基化能夠阻止MGMT表達，進而在膠質(zhì)瘤患者接受TMZ治療過程中獲得更好的預(yù)后[42]。然而許多GBM腫瘤的MGMT啟動子未甲基化，在腫瘤進展或復(fù)發(fā)過程中，啟動子的甲基化水平可能降低，導(dǎo)致對TMZ產(chǎn)生耐藥性。由于復(fù)發(fā)性GBM耐藥性的存在，單一用藥的療效并不理想，其他獲得批準(zhǔn)的治療方法包括：烷基化劑洛莫司?。–CNU）和卡莫司?。˙CNU），與TMZ不同的是它們可以在初步的鳥嘌呤烷基化之后誘導(dǎo)DNA交聯(lián)[43]。最新的CeTeG/NOA-09試驗證明了CCNU加上TMZ在新診斷MGMT啟動子甲基化GBM患者中的優(yōu)勢[44]。鑒于這些結(jié)果，對放化療后接受TTFields、TMZ和CCNU治療的新診斷GBM患者數(shù)據(jù)進行了兩個中心的回顧性分析[45]，證實了這種治療方案的安全性、可行性和初步療效。最近多中心研究結(jié)果支持這些發(fā)現(xiàn)[46]。這些研究將為TTFields的聯(lián)合治療及TMZ耐藥復(fù)發(fā)的GBM患者提供了臨床依據(jù)。

2.3 TTFields治療的局限性

皮膚損傷是TTFields治療中最常見的不良事件，盡管大多數(shù)是輕度和中度損傷，通?？梢酝ㄟ^將陣列移動1～2厘米或局部使用皮質(zhì)醇來治療，但嚴(yán)重的感染和潰瘍可能會對患者造成永久損傷。TTFields的治療費用高昂，這也是制約該技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療領(lǐng)域進行推廣的重要因素之一，在美國的醫(yī)保體系內(nèi)，TTFields治療被認(rèn)為是成本獲益的，但各個國家醫(yī)保政策不同。雖然研究人員對TTFields的治療機制進行了很多探索，但是臨床醫(yī)生對該技術(shù)仍持有懷疑的態(tài)度。

3 腫瘤光動力治療在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的研究進展

腫瘤光動力治療（photodynamic therapy,PDT）可以輔助治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵襲性腫瘤，利用特定波長的光源，靶向殺傷腫瘤細(xì)胞，最大限度避免正常組織損傷。同時能夠縮小功能區(qū)腫瘤手術(shù)切除范圍，減少術(shù)后并發(fā)癥，改善腫瘤患者生活質(zhì)量。

3.1 PDT治療膠質(zhì)瘤的研究進展

利用光動力技術(shù)治療腫瘤，需要光源激活腫瘤組織中高濃度光敏劑，產(chǎn)生發(fā)揮作用的氧源—單線氧。光源功率與腫瘤的殺傷效果及正常組織的損傷直接相關(guān)[47]。光敏劑已被證實能夠在腫瘤細(xì)胞內(nèi)積聚，PDT靶向惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。PDT作為手術(shù)治療的輔助手段，能夠有效滅活腫瘤細(xì)胞，殺傷腫瘤病灶周圍殘留腫瘤細(xì)胞，是一種可行的腦腫瘤治療方案。在最新的一項單中心、非隨機的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，研究人員評估了PDT在兒童和青少年惡性腦腫瘤治療中的可行性，主要終點是PDT治療的安全性（Ⅰ期）以及PDT后的總生存期（OS, Ⅱ期），次要終點是PDT后的PFS[48]。納入的患者病理診斷結(jié)果包括顱內(nèi)間質(zhì)瘤、間質(zhì)星形細(xì)胞瘤、攜帶H3K27M突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和小兒高級別膠質(zhì)瘤，獲得OS和PFS分別是21個月和6個月。但是該臨床研究納入病例較少，并不能獲得PDT的確定性結(jié)論。同時另外一個團隊利用間質(zhì)光動力iPDT技術(shù)對新診斷的膠質(zhì)瘤患者進行了治療[49]，結(jié)果顯示PFS為16.4個月，OS為28.0個月，但該研究對于納入患者的腫瘤體積進行了限制，選擇小的腫瘤體積（直徑<4 cm），從而降低因水腫導(dǎo)致的危害風(fēng)險。相對于膠質(zhì)瘤經(jīng)典治療方案，光動力治療顯著提高了患者的總生存期及無進展生存期，但是不同團隊公布的數(shù)據(jù)中并沒有包含膠質(zhì)瘤的分子分型，如MGMT甲基化的信息，因此光動力針對不同級別膠質(zhì)瘤的效果有待于多中心大樣本的研究。過去的幾十年間，針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵襲性腫瘤的光動力治療在臨床上取得了良好的效果，但是不同中心之間并沒有形成規(guī)范治療的共識。國際上開展中樞神經(jīng)系統(tǒng)光動力治療的大中心研究選用的光敏劑、光源參數(shù)并不一致。現(xiàn)階段開發(fā)的第三代光敏劑能夠應(yīng)用于臨床后會大大提高光動力的靶向性，結(jié)合傳輸高效的光纖設(shè)備，相信光動力能夠造福更多的侵襲性腦腫瘤患者，尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。

3.2 PDT治療的局限性

盡管PDT的臨床治療取得了顯著的成功，但其在臨床上的廣泛應(yīng)用受到傳統(tǒng)光療明顯光毒性的限制[50]。光毒性的主要原因是光敏劑的無控分布，當(dāng)暴露在自然光下時，可以導(dǎo)致正常組織（包括皮膚、血管和肝臟）中發(fā)生非靶向效應(yīng)，導(dǎo)致正常細(xì)胞的損傷。此外，光敏劑的不規(guī)則分布可能導(dǎo)致在腫瘤細(xì)胞中的蓄積較低，限制了PDT的療效。從技術(shù)角度來看，選擇性照射腫瘤細(xì)胞是一個挑戰(zhàn)，需要開發(fā)一種能夠?qū)饷魟┻M行可控持續(xù)的遞送、直接作用于腫瘤部位的方法。此外，PDT治療區(qū)域需要更多的氧從而獲得氧自由基達到殺傷腫瘤的目的，但腫瘤處于高耗氧狀態(tài)，可能影響治療效果。

4 總結(jié)與展望

近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進步，神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤微創(chuàng)治療在不斷發(fā)展。利用導(dǎo)航系統(tǒng)和機器人技術(shù)的微創(chuàng)手術(shù)已成為了現(xiàn)代神經(jīng)外科治療的重要手段，使微創(chuàng)手術(shù)的精度和安全性得到了大幅提升。此外，免疫治療、基因治療和細(xì)胞治療等新技術(shù)的出現(xiàn)也為神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤微創(chuàng)治療提供了更多的選擇。盡管神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤微創(chuàng)治療和新型治療方法存在一些限制和挑戰(zhàn)，但其治療效果已經(jīng)在臨床應(yīng)用中得到了肯定。未來的研究方向包括進一步完善微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)和介入治療技術(shù)，探索新型的治療方法和藥物，以期為患者提供更加有效、安全的治療方案，優(yōu)化多模態(tài)治療策略，以及探索個體化治療以制定最佳的治療方案。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。